HIPERANDROGENISMO

Isaac Crespo Retes ^1,2, A. Stuchi 2, A. García ³

Resumen.-

El hiperandrogenismo en las mujeres se traduce en una serie de afecciones que van desde el simple hirsutismo hasta la franca virilización traduciéndose en signos y síntomas de la unidad pilosebácea así como del sistema reproductor femenino, además de ser precursor de graves problemas cardiovasculares y metabólicos. Los síntomas y signos, el diagnóstico, la fisiopatología y la terapia del hiperandrogenismo es revisado en el presente artículo.

Palabras clave: Hiperandrogenismo, acné, hirsutismo, virilización, hiperinsulinismo.

Summary.-

Hyperandrogenism in women causes some affections like simple hirsutism to clear virilization, that manifests as signs and symptoms of pilosebaceous unit, in feminine reproductor system and more serious metabolic and cardiovascular problems. Symptoms and signs, diagnosis, fisiopathology and therapeutic of hyperandrogenism is revised.

Key Words: Hyperandrogenism, acné, hirsutism, virilization, hyperinsulinism.



Introducción.-

El propósito de este artículo es proporcionar las pautas para el diagnóstico y el tratamiento de desórdenes hiperandrogénicos en las mujeres. Estos pueden estar en un rango que va desde el simple hirsutismo, sin características bioquímicas claramente demostrables de hiperandrogenismo, hasta la franca virilización. Los síntomas y señales incluyen a aquellos que involucran a la unidad pilocebácea (PSU por sus siglas en inglés), como hirsutismo, acné y alopecia y aquellos que involucran al sistema de reproducción femenino como la amenorrea y la infertilidad. El hiperandrogenismo es también un predecesor de los graves problemas cardiovasculares (por ejemplo, hipertensión, enfermedad microvascular y dislipidemias) y otros desórdenes metabólicos (tales como diabetes mellitus tipo 2). No se consideran a estas pautas una revisión extensiva de la literatura sobre este tema o un análisis exhaustivo de los recientes avances en este campo. Estos proponen explicar lo que implica la palabra pautas: un breve resumen de la información científica aceptada y las opiniones sobre este tópico así como las sugerencias para el diagnóstico y tratamiento de estos desórdenes.

"Hiperandrogenismo" es un término usado para describir los signos clínicos más comunes en las mujeres con hiperandrogenemia: hirsutismo, acné y alopecia. Es también el estado hiperandrogénico que conduce a varias otras condiciones patológicas en un amplio rango de tejidos y sistemas del órgano. Las condiciones más comúnmente diagnosticadas asociadas con hiperandrogenismo en las mujeres en edad reproductora son los desórdenes ovulatorios y el síndrome de ovario poliquístico (PCOS por sus siglas en inglés). Se ha estimado que el PCOS afecta de 5 a 10% de las mujeres en este grupo de edad. Las manifestaciones de hiperandrogenismo son detectadas y frecuentemente clasificadas con respecto a la especialidad médica practicada por el médico al cual asiste. Por ejemplo, el dermatólogo puede notar alguna de estas manifestaciones cutáneas (acné, hirsutismo y alopecia), el ginecólogo se dirige a la disfunción menstrual (amenorrea, oligomenorrea, menorragia y metrorragia) y la disfunción ovárica (anovulación, oligo-ovulación, dolor pélvico, quistes ováricos e infertilidad), los pediatras tratan la hiperplasia congénita adrenal asociada (CAH por sus siglas en inglés) o genitales ambiguos, el internista diagnostica dislipidemias, hipertensión y deterioro de la tolerancia a la glucosa que puede estar asociada con hiperandrogenemia duradera y el endocrinólogo usualmente se encuentra con pacientes con hiperandrogenismo que tienen síntomas y signos de hirsutismo (fig. 1), acné (fig.2) e insulino resistencia.

 

 

 

Sin considerar que especialidad asuma la responsabilidad para el manejo de la condición del paciente, la enfermedad es un desorden endocrino, un estado hiperandrogénico, que puede precipitar los sucesos patológicos en varios sistemas del organismo (por ejemplo, activación del PSU, disfuncibn ovulatoria, quistes ováricos, disfunción menstrual, insulino resistencia, infertilidad y desórdenes cardiovasculares). La enfermedad es usualmente causada por la producción excesiva de andrógenos por los ovarios, las glándulas adrenales, o ambas. También puede ser atribuible a una anormalidad de los mecanismos del receptor andrógeno en la c6lula blanco (la incidencia de esta anormalidad es desconocida). El hiperandrogenismo causado por las anormalidades en el metabolismo periférico de esteroides es también escaso.

Estas pautas tratan principalmente los siguientes factores:

- Síntomas de hiperandrogenismo
- Evaluación del diagnóstico de hiperandrogenismo
- Determinación del lugar (o lugares) de exceso de producción andrógena
- Determinación de los cambios patológicos y patofisiológicos en el lugar de hiposecreción andrógena.
- Terapia del hiperandrogenismo.

El hirsutismo, con acné asociado o sin él, en las mujeres es un trastorno clínico frecuente que se manifiesta por una cantidad excesiva de vello corporal con tendencia hacia el patrón de crecimiento masculino. Este trastorno a menudo se asocia con anovulación crónica y refleja una estimulación androgénica excesiva (secundaria a una secreción glandular excesiva, producción extra glandular de andrógenos o biotransformación local.)

El hirsutismo puede ser un signo preocupante que en muchos casos es el motivo de la consulta médica. Estas pacientes no sólo manifiestan preocupaciones cosméticas, sino también otras relacionadas con la posibilidad de padecer trastornos endocrinos más graves. Las causas más frecuentes de hirsutismo (95% de los casos) son el PCOS y el hirsutismo idiopático [1]. En presencia de signos evidentes de virilización el médico debe considerar una posible hiperplasia, la presencia de tumores de las glándulas suprarrenales o los ovarios, y evaluar debidamente estas causas potenciales de hirsutismo. Un enfoque racional de la evaluación y el manejo del hirsutismo y otros síndromes de virilización menos frecuentes requiere una comprensión de la biología del crecimiento piloso y su regulación endocrina.

 

 

Endocrinología de la unidad pilosebácea.-

Las glándulas sebáceas y los folículos pilosos sexuales componen una unidad funcional, la unidad pilosebácea, cuya actividad está gobernada por el patrón cíclico inherente a los folículos pilosos de una región dada. La papila dérmica es un elemento fundamental para el crecimiento piloso. Su destrucción o degeneración es un factor esencial para la pérdida permanente del pelo. La regeneración del folículo piloso y el nuevo crecimiento del pelo después de varios tipos de traumatismos, incluido el injerto de piel, depende de la supervivencia de la papila dérmica. La piel y los folículos pilosos humanos poseen receptores específicos para andrógenos y estrógenos [2,3]. La unidad pilosebácea es enzimáticamente capaz de convertir las prohormonas inactivas DHEA y androstenediona en los potentes andrógenos testosterona y DHT y en estrógenos [3,4]. La actividad del aparato pilosebáceo es un reflejo del equilibrio androgénico, estrogénico y enzimático. El crecimiento de vello sexual en la cara, el abdomen inferior, la parte anterior de los muslos, el tórax, las mamas, el pubis y la axila está determinado por los esteroides sexuales, por los ritmos intrínsecos de actividad e inactividad y por factores genéticos [5]. Además, los folículos pilosos humanos son afectados por variaciones estacionales que probablemente dependan de alteraciones circanuales cle los niveles de andrógenos. El color del pelo es determinado por el pigmento producido por los melanocitos y la capacidad de estas células de transferir el pigmento a células corticales del pelo. El hipotiroidismo y el hipopituitarismo se acompañan con la pérdida y la disminución del diámetro de los pelos [6].

En las mujeres con hirsutismo se observó una aceleración de la conversión metabólica de DHEA, testosterona y D⁴-androstenediona en DHT [7]. En consecuencia, gran cantidad de folículos pilosos vellosos pasa al estadio de folículos pilosos terminales en regiones de piel sensible a los andrógenos, lo que determina un aumento del diámetro y la densidad del vello. La formación local de estrógenos en el folículo piloso podría ejercer un efecto regulador que determine el grado de hirsutismo. Por lo tanto, el folículo piloso es un efector de los esteroides sexuales que posee su propio microambiente y es capaz de transformaciones y acciones locales. El hirsutismo aparecerá después de la exposición a un predominio androgénico que supere el umbral individual y genético durante un periodo suficiente. Sin embargo, la presencia de niveles elevados de andrógenos no es un factor esencial ni suficiente para el desarrollo de hirsutismo o acné. El prerrequisito para que los andrógenos actúen sobre la unidad pilosebácea es la conversión in situ de testosterona en DHT a través de la acción de la enzima 5a-reductasa [8,9,10]. Se demostró que la inducción androgénica de la actividad 5a-reductasa es mediada por el IGF-1 [11]. Es posible que la mayor biodisponibilidad del IGF-1 en mujeres hiperinsulinémicas /hiperandrogénicas con PCOS amplifique el hirsutismo.

Después de la fijación de la DHT a sus receptores nucleares se produce la expresión androgénica en la unidad pilosebácea. También tiene lugar la formación local de testosterona a partir de otros precursores esteroides C19: la enzima 3 bHSD convierte a la D⁵-DHEA en D⁴-androstenediona y la enzima 17bHSD convierte esta última en testosterona. La r4-androstenediona también es metabolizada para formar androsterona. En la unidad pilosebácea también se encuentran presentes las enzimas necesarias para el metabolismo 3a-cetorreductasa y 3b-cetorreductasa, que conducen a la formación de 3b-androstenediol y 3b-androstenediol, productos finales del metabolismo de la DHT en la piel [10]. Estos metabolitos luego ingresan en el pool plasmático y los niveles de 3a-androstenediol pueden reflejar los procesos androgénicos en los tejidos efectores periféricos [8,9,10]. Se comunicaron niveles elevados de glucuronato de 3a-androstenediol en la sangre de mujeres con hirsutismo; en consecuencia, el nivel de glucoronato de 3a-androstenediol refleja la actividad 5a-reductasa y podría contribuir a establecer el mecanismo subyacente al desarrollo de hirsutismo [12]. Los niveles séricos de glucoronato de androsterona y sulfato de androsterona también podrían ser indicadores de la actividad 5a-reductasa en mujeres con PCOS [13].



Fisiopatología, trastornos metabólicos e implicaciones a largo plazo.-

Se piensa que los ovarios de naturaleza poliquística pueden constituir el sustrato o factor de susceptibilidad a partir del cual se puede llegar a desarrollar el SOP si sobre aquellos actúan determinados factores, entre los que se han propuesto la disrregulación del generador hipotalámico de pulsos de GnRH, el trastorno del eje GH-IGF1, la hiperactividad de la enzima esteroidógena P-450c 17a, la obesidad y, más recientemente, la resistencia a la insulina [14,15,16,17,18].

Posiblemente, el avance más importante en lo que se refiere a la fisiopatología del SOP en la década pasada, y que puede constituir el nexo de unión entre las anomalías intrínsecas del eje hipotálamo-hipófisis-ovárico y las externas al mismo, ha sido la constatación de que la mayoría de las mujeres con PCOS presenta una forma única de resistencia a la insulina que se caracteriza por ser post-receptor y que es independiente de la resistencia a la insulina asociada a la obesidad [18,19]. En otras palabras, aún cuando existe obesidad en alrededor del 50% de las pacientes con PCOS, lo que puede suponer una fuente adicional de resistencia a la insulinal8, aquélla no es necesaria para el desarrollo del síndrome, que se caracteriza por una disfunción neuroendocrina-metabólica intrínseca propia.

Sin embargo, a pesar de que en las mujeres con PCOS existe una resistencia a la insulina en el tejido adiposo y el músculo esquelético, en lo que se refiere a la captación de glucosa, el ovario sigue siendo sensible a la insulina en cuanto a la respuesta hormonal. Es más, en las mujeres delgadas con PCOS puede no darse una resistencia a la insulina y la consiguiente hiperinsulinemia, pero pueden tener en cambio un exceso de sensibilidad a la insulina con una respuesta ovárica de producción androgénica excesiva de la misma [17]. Para algunos, éstas constituirían las formas más graves de PCOS ya que precisamente estas mujeres delgadas, que no necesitan estar obesas (con su componente de hiperinsulinemia correspondiente) para ser hiperandrogónicas, son las que con mayor frecuencia presentan un síndrome de hiperestimulación ovárica como respuesta al estímulo con gonadotropinas exógenas. Por otro lado, conviene recordar que hay una variante fisiológica de resistencia a la insulina que se observa en la época puberal, momento en el que suele comenzar a manifestarse clínicamente el PCOS.

De esta manera, la hiperinsulinemia resultante de la resistencia periférica a la insulina (o el aumento de la sensibilidad ovárica a esta hormona), desempeña un papel patogénico esencial en el PCOS a través de los siguientes mecanismos:

a) Acción sobre el hígado reduciendo la producción de SHBG (sex hormone binding globulin o globulina transportadora de hormonas sexuales) y de IGF1-BP (insulin-like growth factor 1 binding protein o proteína transportadora del factor 1 de crecimiento semejante a la insulina), con lo cual aumentan los niveles circulantes de andrógenos y de IGF1 libres. Este último actúa a su vez estimulando la producción de andrógenos por la teca y el estroma ováricos.

b) Acción directa sobre el ovario a través de receptores propios, ejerciendo una acción estimulante de la producción de andrógenos a través del aumento de actividad de la P-450c 17a. Más discutibles resultan las acciones directas de la insulina sobre la producción androgénica suprarrenal y el proceso de secreción de LH.

Sea cual fuere el mecanismo exacto, lo cierto es que los fármacos sensibilizantes a la acción de la insulina (metformina, troglitazona) son capaces de mejorar no sólo el trastorno metabólico hidrocarbonado y lipídico de perfil aterógeno, sino también el perfil hormonal androgénico, y de recuperar el ciclo menstrual en la mujer con SOP [18]. Los estudios de observación preliminares, a corto plazo y con escaso número de pacientes, se han de corroborar con ensayos clínicos adecuados a largo plazo, capaces de diferenciar además el beneficio atribuible directamente al fármaco o a la reducción de peso que puede comportar su administración y de dar respuesta a interrogantes tales como los posibles efectos secundarios y teratógenos de este tipo de tratamiento, su aplicabilidad en mujeres con PCOS delgadas o que no desean el embarazo, y su posible aplicación como adyuvantes de los tratamientos inductores de la ovulación.

Este nuevo concepto patogénico en el PCOS tiene una conmutación de riesgo a largo plazo considerable [5,17]. En estas pacientes existe un incremento significativo en la prevalencia de diabetes tipo II y gestacional, y de tolerancia a la glucosa (x 7), hipertensión arterial (x 4), déficit de la fibrinólisis, dislipemia e infarto de miocardio (x 7). Dada la magnitud de estos problemas y la prevalencia del PCOS (5-7% de mujeres en edad fértil), (éste se convierte en un problema de salud pública entre la población femenina.



Clínica.-

El hiperandrogenismo se presenta en forma de hirsutismo, acné o alopecia de patrón masculino. La anovulación se manifiesta en forma de trastorno menstrual (amenorrea, oligomenorrea, hemorragia uterina disfuncional) y esterilidad. La obesidad es frecuente, pero no suele ser motivo de consulta. En muchos casos el antecedente de trastorno menstrual se remonta a la menarquia, la cual se puede retrasar, pudiendo ser la amenorrea primaria el motivo de consulta, aunque ello es raro. Las chicas adolescentes pueden padecer hirsutismo y obesidad, incluso antes de la menarquia. Especialmente en mujeres obesas, puede detectarse la presencia de acantosis nigricans, un indicador cutáneo de hiperinsulinemia.



Diagnóstico y diagnóstico diferencial.-

El diagnóstico de PCOS se realiza habitualmente con arreglo a la combinación de diferentes criterios clínicos, ecográficos y bioquímicos. Una mujer que consulta por oligomenorrea es probable que tenga un PCOS si presenta al menos una de las tres características siguientes: OAP por ecografía, hirsutismo e hiperandrogenemia. Muchas pacientes (50-75%) tienen una hipersecreción de LH [6,11], pero las concentraciones normales de esta hormona no excluyen el diagnóstico. El diagnóstico de PCOS en una mujer que consulta por hirsutismo y ciclos regulares es más discutible, pero el hallazgo de unos OAP por ecografía en asociación con una hiperandrogenemia moderada (85-150 ng/dL) indica la existencia de una causa ovárica benigna de hirsutismo, se le aplique o no la denominación PCOS.

El diagnóstico diferencial del PCOS incluye a las pacientes con trastornos menstruales e hirsutismo cuya causa reside en procesos hipofisiarios o suprarrenales Hiperprolactinemia, acromegalia, e hiperplasia suprarrenal congénita). Estos cuadros "PCOS-like" pueden identificarse con arreglo a otros datos clínicos o bioquímicos específicos. Así, por ejemplo, el PCOS puede distinguirse de la hiperplasia suprarrenal congénita de comienzo tardío (forma no clásica) debida a un déficit de 21-hidroxilasa investigando la respuesta de la 17a-Hidroxiprogesterona a la corticotropina, aunque es discutible si este test debe realizarse sistemáticamente en poblaciones en las que la frecuencia de la hiperplasia suprarrenal congénita es baja, o en mujeres en las que la concentración de testosterona en suero es inferior a 150 ng/dl.

El diagnóstico diferencial del hirsutismo incluye los tumores ováricos o suprarrenales productores de andrógenos. Aunque esta situación suele ser rara, hay que considerar tal posibilidad en pacientes con historia breve de hirsutismo, en las que tienen un hirsutismo muy grave, y en las que la concentración de testosterona sérica es superior a 200 ng/dl. La presencia de acantosis nigricans en una paciente con virilización acusada constituye un marcador clínico muy útil, ya que sugiere la existencia de un PCOS, no siendo en cambio una característica propia de los tumores secretores de andrógenos.



Terapia para el hiperandrogenismo.-

A pesar que el acercamiento terapéutico para el hiperandrogenismo es dirigido usualmente con el síntoma principal de la paciente-acné, hirsutismo, alopecia, disfunción menstrual, infertilidad o un desorden metabólico asociado-la principal preocupación es la evaluación completa del diagnóstico para determinar el grado de hiperandrogenismo, el lugar de la producción excesiva de andrógeno y la presencia de todas las manifestaciones patológicas y metabólicas. El reconocimiento temprano del proceso de la enfermedad y la intervención terapéutica oportuna deberá ser de preocupación vital. Frecuentemente, la enfermedad puede diagnosticarse en el período perimenarquial o postmenarquial temprano del desarrollo de la paciente mujer. El tratamiento a tiempo puede prevenir serios problemas con el acné, hirsutismo, sangrado disfuncional e infertilidad, y puede mejorar posiblemente el posterior desarrollo potencial de las complicaciones metabólicas y cardiovasculares [20].

La terapia puede ser clasificada en la base de los resultados de pruebas dinámicas y hallazgos patofisiológicos:

- Predominantemente hiperandrogenismo de supresión de glucocorticoide (probablemente adrenocortical en origen) [21].

- Hiperandrogenismo combinado ovárico y adrenal.

- Predominantemente hiperandrogenismo ovárico.

- Formas raras de hiperandrogenismo.

- Hiperplasia adrenal congénita

- Tumores ováricos

- Hipertecosis

Las opciones farmacológicas en el tratamiento de los desórdenes antes mencionados incluyen lo siguiente:

- Supresión de andrógenos adrenales (administración de glucocorticoides, usualmente en dosis fisiológicas de dexametasona o prednisona).

- Supresión de andrógenos ováricos (administración de esteroides en el sexo femenino, en forma de píldoras anticonceptivas o estrógenos y progestinas, o administración de agentes bloqueadores de la secreción de gonadotrofina-es decir, agonistas de GnRH con terapia de estrógeno "add-back".

- Tratamiento con antiandrógenos (por ejemplo, espironolactona y flutamida).

- Tratamiento con agentes sensibles a la insulina (metformina y tiazolidendionas).

- Tratamiento con agentes inhibidores de 5a-reductasa (finasteride).

- Bromocriptina.

Es importante saber que el tratamiento con antiandrógenos, agentes sensibles a la insulina y agentes inhibidores de 5a-reductasa no está específicamente aprobado por la Administración de Alimentos y Fármacos de Estados Unidos y está contraindicado en el periodo de gestación.
Las intervenciones no farmacológicas para los estados hiperandrogénicos incluyen lo siguiente: (1) reducción de peso, (2) extirpación quirúrgica de un tumor adrenal u ovárico y (3) electrocauterización en pacientes con PCOS.



Tratamiento con glucocorticoides.-

El hiperandrogenismo adrenal responde bien a la terapia glucocorticoide con prednisona o dexametasona [22,23]. Usualmente, 5 a 7.5 mg. de prednisona ó 0.25 a 0.5 mg. de dexametasona es administrado diariamente después de la cena durante 2 ó 3 meses. Este tratamiento frecuentemente regulariza los andrógenos. Si los niveles de andrógeno se regularizan, la dosis baja a 5 mg. de prednisona ó 0.25 mg. de dexametasona durante 2 ó 3 meses, tiempo en que la dosis puede ser reducida a la mitad o totalmente discontinuada. Los niveles de andrógeno deberán evaluarse cada 3 a 4 meses durante 1 año para la recurrencia de hiperandrogenemia. Debe observarse que la posibilidad de recurrencia de niveles altos de testosterona es mayor a la recurrencia de niveles altos de DHEAS. En la mayoría de veces, los niveles de DHEAS se mantienen suprimidos indefinidamente después del tratamiento [22]. La supresión de andrógenos usualmente logra una mejoría sostenida del acné y tiene un efecto menor en el hirsutismo (reduciendo la tasa de crecimiento y ablandamiento del cabello). El incremento en la actividad ovulatoria, el retorno a la fertilidad y la sensibilidad incrementada al efecto del citrato de clomifeno en la inducción de ovulación ocurre a menudo con la terapia de glucocorticoide [24,22,23].

Los efectos adversos a largo plazo de la terapia de glucocorticoide de dosis mínimas en la resorción de hueso y el síndrome dismetabólico no han sido estudiados científicamente. Estudios de seguimiento de rutina a los pacientes no han mostrado efectos significativos en el metabolismo de la glucosa o lípido; sin embargo, sería menos probable que corticosteroides de corta duración tales como la prednisona presenten tales riesgos en comparación con el uso de la dexametasona.



Tratamiento con anticonceptivos de vía oral.-

Los anticonceptivos de vía oral (Ocs) se utilizan ampliamente en el tratamiento de hiperandrogenismo [25,26]. El uso de la tercera generación de Ocs en ef tratamiento de hiperandrogenismo ovárico aparece prometedor en el caso que se observe algún efecto androgénico con el desogestrel y el norgestimato, las progestinas utilizadas en estos agentes OC [27]. La combinación de Ocs y los agentes antiandrogénicos, particularmente la espironolactona, es utilizada frecuentemente en pacientes con hirsutismo moderado a severo o alopecia [28]. Un beneficio mayor es la reducción en la incidencia del cáncer endométrico u ovárico en pacientes que utilizan OCS [29]. Las contraindicaciones en su uso pueden ser una historia de flebitis, migraña severa, incremento sustancial en el peso y el riesgo de la resistencia de insulina incrementada. El uso a largo plazo puede ocultar una disfunción ovulatoria severa que puede llevar a estados de anovulación y de amenorrea que son más resistentes a la inducción de ovulación.



Tratamiento con antiandrógenos.-

ESPIRONOLACTONA:

La espironolactona es un antiandrógeno que compite con la testosterona y el DHT a un nivel de receptor de andrógeno. La dosis mínima debería ser de 100 mg. diarios en dosis divididas y puede incrementarse a 200 mg. diarios según sea tolerado. La combinación de la espironolactona y Ocs es utilizada frecuentemente [30]. El efecto supresor LH de Ocs hace que este tratamiento de combinación sea más efectivo que la monoterapia de espironolactona. Esta estrategia de fármaco combinada reduce la polimenorrea frecuentemente observada cuando la espironolactona se utiliza sola. Algunos de los efectos colaterales incluye fatiga, cambios de estado de ánimo, libido reducido, dolores de cabeza y mastalgia. En pacientes con alopecia androgénica, el uso de espironolactona es efectiva para incrementar la tasa de rebrote del cabello y para evitar una posterior pérdida del cabello.

ACETATO DE CIPROTERONA:

El acetato de ciproterona no ha sido aprobado por la Administración de Alimentos y Fármacos de los Estados Unidos. Los informes indican que este antiandrógeno progestacional es efectivo en el tratamiento del hiperandrogenismo. Cuando es administrado junto con el etinil estradiol, es igual o tal vez ligeramente superior a la terapia de combinación con espironolactona y Ocs [31].

FLUTAMIDA:

La flutamida, un antiandrógeno que bloquea la captación del andrógeno y el enlace nuclear, es un fármaco muy efectivo en el tratamiento del hiperandrogenismo, pero tiene potencialmente el efecto adverso de la hepatotoxicidad fatal. La flutamida debería utilizarse con precaución solamente en los casos más severos que sean resistentes a las otras formas de tratamiento [32]. Los datos recientes indican que una dosis de 250 mg. diario puede ser efectivo como 250 mg. dos veces al día.

CIMETIDINA:

Se ha descubierto que la Cimetidina, bloqueador H2, no es útil en el tratamiento del hiperandrogenismo y no se recomienda en este ambiente.

KETOCONAZOL:

El Ketoconazol es un agente antifúngico que ha mostrado algo de eficacia en los síntomas del tratamiento para el exceso de andrógeno. Sin embargo, informes sobre una seria hepatotoxicidad cuestiona el valor de este tratamiento con fármacos.

TRATAMIENTO CON INHIBIDORES DE 5a-REDUCTASA:

El finasteride es un inhibidor de 5a-reductasa que bloquea la conversión intracelular de testosterona a DHT, por lo tanto, la cantidad de DHT disponible para interactuar con el receptor de andrógeno se reduce. El finasteride tiene un efecto predominante en la isoenzima de 5a-reductasa tipo 2 que afecta específicamente la actividad de la glándula sebácea. Informes de su uso en mujeres ha sido limitado a aquellas con hirsutismo y parece ser comparable con la espironolactona en la reducción del diámetro del cabello en el ciclo anágeno cuando se administra una dosis diaria de 5 a 7.5 mg. Está asociado con efectos colaterales mínimos gastrointestinales y no altera el ciclo menstrual. Los niveles de plasma de testosterona pueden incrementarse durante el tratamiento, puesto que el nivel de DHT disminuye [33,34]. Es de vital importancia que debe ser de conocimiento de la paciente evitar el embarazo durante el tratamiento con finasteride debido al potencial en causar genitales ambiguos en un feto masculino.

TRATAMIENTO CON AGENTES INSULINA SENSIBLES:

La llegada de fármacos que realzan la sensibilidad y acción de la insulina hace que los agentes tales como la metformina y las Tiazolidendionas sean importantes en la estrategia terapéutica para las pacientes con hiperandrogenismo y con algunas de las alteraciones metabólicas asociadas-específicamente, la resistencia a la insulina [35,36]. Estudios han indicado que al reducir los niveles de insulina de plasma mejora sustancialmente el hiperandrogenismo de PCOS. Los agentes sensibles a la insulina pueden convertirse en una opción para el tratamiento inicial de mujeres con hiperandrogenismo, particularmente aquellas con PCOS y resistencia a la insulina, obesidad y oligomenorrea moderada a severa.

METFORMINA:

La reducción en las manifestaciones de hiperandrogenismo y la función menstrual incrementada han sido reportadas con la administración de metformina. La metformina ha sido administrada conjuntamente, con los agentes inductores para la ovulación, tales como el citrato de clomifeno, y no ha sido reportado como teratogénico [37].

Muchos estudios han demostrado la reducción más dramática en el hiperandrogenismo en personas obesas con PCOS; por lo tanto, el punto es saber si la reducción de peso por si sola cuenta para este efecto. Se han formulado preguntas sobre la eficacia reportada de metformina al incrementar la sensibilidad a la insulina en este tipo de paciente debido a los números pequeños de pacientes y diseños de estudios cuestionables en la mayoría de los informes que tocan este punto [38]. Sin embargo, recientemente, un estudio diseñado cuidadosamente sugirió un efecto positivo definido de metformina en una población grande de pacientes [39]. La dosis recomendada de metformina para el tratamiento de estados hiperandrogénicos es el inicio de la terapia con 850 mg. (una tableta) en la mañana con el desayuno, y luego aumentar la dosis de 1,700 mg. después de 2 a 3 semanas en dosis divididas con el desayuno y la cena. Alternativamente, la terapia de metformina puede iniciarse con 500 mg. con la cena y aumentar 500 mg. dos o tres veces al día o 1,000 mg. dos veces al día según sea tolerado. Los efectos colaterales más comunes son los gastrointestinales, los cuales consisten en hinchazón, náuseas, vómitos y diarrea y frecuentemente ocurre durante el inicio del tratamiento. La ocurrencia de acidosis láctica es extremadamente rara y es más probable en pacientes con deficiencia renal. El uso de la metformina deberá descontinuarse particularmente en sujetos con función renal reducida [40].

TIAZOLIDENDIONAS:

Las Tiazolidendionas se han utilizado solas o en combinación en el tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2. El efecto principal de estos fármacos se logra al incrementar la sensibilidad a la insulina en el músculo y en el tejido adiposo así como al inhibir la gluconeogénesis hepática. La reducción en la resistencia a la insulina va acompañada de una reducción en la hiperinsulinemia, sin los cambios de peso asociados. Estudios han indicado que el uso de troglitazona incrementó la sensibilidad a la insulina y posteriormente redujo el exceso de andrógeno en los ovarios a través de la insulina en mujeres con PCOS, aún en aquellos sujetos con obesidad severa [41,42] Sin embargo, en vista de los informes ocasionales sobre serias alteraciones hepáticas asociadas con su uso, la troglitazona fue retirada del mercado. Otros agentes del tipo de fármacos de la tiazolidendiona pueden probar su eficacia en el tratamiento de PCOS.

TRATAMIENTO CON AGONISTAS DE GnRH:

El uso de agonistas de GnRH es más eficaz en las formas severas de hiperandrogenismo ovárico. Preparaciones depot de agonistas de GnRH pueden administrarse en intervalos mensuales. Sin embargo, debido a una hipoestrogenemia severa inducida por agonistas de GnRH, es esencial una terapia add-back concurrente con estrógeno y progesterona (la última cuando el útero está presente) [43,44]. Esta terapia también corregirá los síntomas severos del vasomotor y otros efectos colaterales de la hipoestrogenemia. Los agonistas de GnRH no han mostrado efecto en la reducción del hiperinsulinismo en situaciones de hiperandrogenismo ovárico.

TRATAMIENTO CON BROMOCRIPTINA:

El uso de bromocriptina, un agonista receptor de dopamina, en una dosis diaria de 5 a 7.5 mg. con las comidas es indicado en el subgrupo de mujeres con hiperandrogenismo que tienen hiperprolactinemia. No existen datos convincentes que indiquen que este tratamiento sea efectivo en mujeres con hiperandrogenismo que no tengan niveles altos de prolactina circulante [41,42]. La bromocriptina incrementa el ciclo menstrual en pacientes con hiperprolactinemia que tienen PCOS [45] y pueden reducir algo del hirsutismo asociado, que está relacionado con la producción aumentada del andrógeno adrenal atribuible a la hiperprolactinemia. El tratamiento con bromocriptina se iniciará gradualmente con el fin de reducir el dolor de cabeza, la hipotensión y las náuseas (la administración vaginal o rectal puede también reducir los síntomas). Alternativamente, el uso de cabergolina en dosis de 0.5 mg. semanal o dos veces a la semana puede asociarse con efectos colaterales menores.

REDUCCIÓN DE PESO:

La obesidad está presente en el 55% a 65% de las pacientes con PCOS, la forma más común de hiperandrogenismo, y está asociado con un incremento en el WHR y una historia de principio perimenarquial. La obesidad está frecuentemente asociada con la resistencia a la insulina e hiperinsulinismo, que actúa de manera sinergista con el LH para intensificar el hiperandrogenismo ovárico, reducir la producción hepática de SHBG y reducir la proteína-1 de enlace del factor de crecimiento de la insulina [46]. Además, la obesidad refuerza la predisposición genética a desórdenes hormonales y ovulatorios en PCOS. Complicaciones metabólicas son más comunes en las pacientes obesas con PCOS (intolerancia a la glucosa en aproximadamente 49% de los sujetos con obesidad, hipertensión, dislipidemias y posible desarrollo de tumores dependientes de estrógeno) que en mujeres delgadas con PCOS.

La pérdida de peso en pacientes con hiperandrogenismo, con o sin presencia clínica de PCOS, deberá ser la primera opción terapéutica porque decrecen los niveles de andrógeno, reduce el SHBG y puede restaurar la ovulación. Una reducción mínima del 7% del peso del cuerpo puede restaurar la fertilidad, disminuir el hirsutismo en algunas mujeres con exceso de andrógeno e incrementar la respuesta a la inducción de la ovulación [47,48]. Asimismo, investigadores han demostrado que anormalidades en la actividad 17,20-liasa disminuye en paralelo con la reducción de la hiperinsulinemia [49].

INDIVIDUALIZACIÓN DE LA TERAPIA:

La elección de la intervención terapéutica para el hiperandrogenismo depende de varios factores:

- La fuente del hiperandrogenismo.
- El objetivo de la terapia.
- Riesgos y beneficios a largo plazo.

La evaluación y tratamiento de hiperandrogenismo e hiperandrogenemia deberán iniciarse tan pronto como sea posible después del inicio de los síntomas, A menudo, síntomas suaves, tales como irregularidades en la menstruación, hirsutismo y acné se pasan por alto o no se toman en cuenta y el resultado es su progresión. Por ejemplo, las pacientes adolescentes con un diagnóstico de desorden hiperandrogénico deberán pasar por una evaluación para el tratamiento basado en la causa del hiperandrogenismo, los objetivos a largo plazo y los beneficios y riesgos potenciales.

Para aquellas pacientes con hiperandrogenismo de supresión de glucocorticoide, un tratamiento exitoso de 1 a 2 años puede producir una disminución a largo plazo y evitar desórdenes metabólicos y ovulatorios [23].

En el hiperandrogenismo de supresión de glucocorticoide, el uso de una combinación antiandrógena-OC puede ser eficaz en el tratamiento de la hiperandrogenemia pero puede no mejorar las anormalidades metabólicas y ovulatorias a largo plazo. Por lo tanto, los pacientes deben ser aconsejados que no continuar con la terapia puede llevar a la recurrencia de problemas hiperandrogénicos.

Los fármacos sensibles a la insulina, han demostrado ser eficaces en estudios a corto plazo, pero los resultados a largo plazo todavía no se conocen. Los pacientes, sin considerar edad, con formas severas de PCOS, tales como aquellos con resistencia a la insulina, obesidad y acantosis nigricans, son candidatos para esta modalidad terapéutica.



Conclusiones.-

La responsabilidad principal del médico en la evaluación de un paciente con síntomas asociados con hiperandrogenismo-por ejemplo, acné, hirsutismo, desórdenes reproductivos o enfermedades metabólicas-debe ser determinar la presencia de niveles altos de andrógenos y su fuente. Debería prestarse una atención cuidadosa en el daño de los sistemas del órgano. El diagnóstico temprano es critico para una estrategia terapéutica eficaz, La paciente adolescente con hiperandrogenismo debería pasar por una evaluación antes de ser tratada de modo sintomático por menstruaciones irregulares, hirsutismo o acne. A muchas mujeres jóvenes se les administra anticonceptivos orales para "regularizar el ciclo menstrual" o para "mejorar el acné" sin una determinación cuidadosa de la fuente de hiperandrogenismo y sin una selección de la terapia más apropiada para maximizar los beneficios a largo plazo [20,50]

Una evaluación de diagnóstico adecuada depende de la disponibilidad de un laboratorio capaz de la medición precisa de niveles bajos de andrógenos, particularmente la testosterona, y la capacidad del laboratorio para brindar resultados reproducibles. El médico deberá garantizar que el laboratorio que realiza ensayos altamente especializados de hormonas, brinda resultados precisos y reproducibles.

El objetivo inicial de la terapia consiste en reducir los niveles de andrógeno, que ocurrirán dentro de los primeros 2 ó 3 meses de la terapia. Una vez que se haya logrado este objetivo, deberá garantizarse la evaluación del grado de retorno de la función en órganos originalmente deficientes por el hiperandrogenismo. Luego, si es necesario, una terapia directa hacia un futuro mejoramiento de estas funciones puede establecerse.

El manejo de la hiperandrogenemia y los ovarios poliquísticos no relacionados con el tumor necesita un cuidadoso monitoreo de gran alcance por un endocrinólogo para el mantenimiento apropiado de un estado euandrogenémico. Deberá practicarse una vigilancia para detectar cualquier signo de desarrollo de las consecuencias metabólicas del hiperandrogenismo, incluyendo la diabetes mellitus, hipertensión, dislipidemias o arteriosclerosis.

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¹ Profesor Principal Escuela de Medicina Hipólito Unanue, Departamento de Medicina, Servicio de Endocrinología, Hospital Central FAP.
² Instituto de Endocrinología y Metabolismo.
³ Instituto de Ginecología y Reproducción.