ISSN 1028 - 7175
INTERLEUQUINAS TH1/TH2
ROMAGNANI S.
En los últimos años, una gran evidencia se ha acumulado que sugiere la existencia de una polarización funclonal en la respuesta de las célulasT CD4+ basado en su perfil de secreción de citoquinas. Unas células T ayudantes de tipo 1 (Th1) producen INF-gamma, IL-2 y factor de necrosis tumoral beta (TNF-B) los cuales activan macrófagos y son responsables de la inmunidad celular mediada por células. En contraste unas células T de tipo 2 producen IL-4, IL-5, IL-10, e IL-13, las cuales son responsables de una fuerte respuesta por anticuerpos e inhiben muchas de las funciones del macrófago. Las respuestas Th1 preferentemente se desarrollan durante las infecciones por bacterias intracelulares, mientras las células Th2 predominan durante las infestaciones por nemátodos gastrointestinales. La polarización de las células Th1 y Th2 no solamente producen un diferente grupo de citoquinas, las que resultan en distintas propiedades funclonales, sino también muestran una expresión preferencial de algunos marcadores. Muchos factores pueden influir en la diferenciación de las células Th, Los que incluyen los perfiles de citoquinas de la "inmunidad natural" que son evocados por diferentes agentes ofensivos, la naturaleza de los péptidos ligantes, asi como también la actividad de algunas moléculas coestimulantes y hormonas secretadas en el microambiente, en el contexto general. En adición, los diferentes papeles que juegan en la protección, La polarización de Las respuestas de tipo Th1y de tipo Tn2 pueden también ser responsables para diferentes tipos de reacciones inmunológicas en humanos. Las respuestas dominantes Th1 están involucradas en la patogénesis de desórdenes autoinmunes organo específicos, como la enfermedad de Crohn, La úlcera péptica inducida por Helicobacter pylori, el rechazo agudo al alotraspiante de riñón, los abortos recurrentes no explicados. En contraste Las respuestas alergenoespecíficas Th2 predominan en el síndrome de Omenn, la Fibrosis pulmonar idiopática, la esclerosis sistémica progresiva y juegan un papel en la rápida evolución de la infección por VIH a SIDA. El paradigma Th1/Th2 no solamente permite una mejor comprensión de los mecanismos envueltos en la protección, sino también en la patogénesis de muchos desórdenes inmunopáticos, pero también nos provee de una base para el desarrollo de nuevos tipos de vacunas contra agentes infecciosos y de nuevas estrategias para la terapia de la alergia y las enfermedades autoinmunes.
Palabras clave: Células Th1/Th2 ;perfiles producción de citoquinas, polarización funclonal de la respuesta Th, paradigma Th1/Th2 .
Profesor Dr. Sergio Romagnani. Department of internaJ Medicine, Section of Immunoallergology and Respiratory Diseases, University of Florence.
Viale Morgagni 85. Firenze, 50 134 - Ltaiy. e-mail: s,romangnani@dfc.unifi.it Art:icuio traducido por: Dr. Juan Rodriguez-Tafur
SUMMARY
In the last few years, large body of evidence has accumulated to suggest the existence of functionally polarized CD4+ T-cell responses based on their profile of cytokine secretion. Type 1 T helper (Th1) cells produce interferon-gamma, interleukin (IL)-2 and tumor necrosis factor (TNF)-B which activate macrophages and are responsible for cell-mediated immunity. By contrast, type 2 Th (Th2) cells produce IL-4, IL-5, IL-10, and IL-13, which are responsible for strong antibody responses and inhibit several macrophage functions. Th1 responses preferentially develop during infections by intracellular bacteria, whereas Th2 cells predominate during infestations by gastrointestinal nematodes. Polarized Th1 and Th2 cells not only produce a different set of cytokines, which result in distinct functional properties, but also exhibit the preferential expression of some activation markers. Several factors may influence the Th cell differentiation, which include the cytokine profile of 'natural immunity'evoked by different offending agents, the nature of the peptide ligand, as well as the activity of some co-stimulatory molecules and microenvironmentally secreted hormones, in the context of the genetic background. In addition to playing different roles in protection, polarized ThI -type and Th2-type responses can also be responsible for different types of immunopathological reactions in humans. Thl-dominated responses are involved in the pathogenesis of organ-specific autoimmune disorders, Crohn's disease, Helicobacter pylori -induced peptic ulcer, acute kidney allograft rejection, unexplained recurrent abortions. In contrast, allergen-specific Th2 responses are responsible for atopic disorders in genetically susceptible individuals. Moreover, Th2 responses predominate in Omenn's syndrome, idiopathic pulmonary fibrosis, progressive systemic sclerosis and play some role in rapid evolution of HIV infection towards the full-blown disease. The Th1 /Th2 paradigm not only allows a better understanding of mechanisms involved in protection, as well as of pathogenesis of several immunopathic disorders, but also provides the basis for the development of new types of vaccines against infectious agents and of novel strategies for the therapy et allergic and autoimmune disorders.
Keywords: Th1 /Th2 cells, profile cytokines production; functional polarized Th response, Th1 /Th2 paradigm.
DESCUBRIMIENTO
La mayoría de los antígenos microbianos son endocitados por células presentadoras antigénicas (APC), La cual incluyen macrófagos, células dendríticas y linfocitos B, procesan y presentan preferentemente en asociación con moléculas de Clase II del Complejo Mayor de Histocompatibilidad (MHC) a células Th CD4+; restringidas por moléculas de clase II del MHC. Las células T CD4+ colaboran con los linfocitos B para la producción de anticuerpos los cuales son capaces de atacar a los microbios que viven fuera de la célula o neutralizar sus productos tóxicos solubles (exotoxinas). Esta parte de la respuesta inmune específica mediada por células es conocida como "inmunidad humoral". Por otro lado las bacterias como las micobacterias pueden sobrevivir y multiplicarse dentro de macrófagos a pesar de las condiciones desfavorables para la vida proporcionada por la actividad de las enzimas proteolítico y otras sustancias tóxicas producidas por estas células. Sin embargo La células Th CD4+, activadas por antígenos micobacteriales restringidos por moléculas de claseII del MHC, pueden activar macrófagos para producir productos intermedios del oxígeno reactivo, óxido nítrico (NO) y factor de necrosis tumoral alfa (TNF-a), el cual lleva a la destrucción de Las bacterias. Esta área específica de la respuesta inmune mediada por células Th ha sido definida como inmunidad celular o mediada por células (CMI). El mecanismo responsable de esta dicotomía en la respuesta inmune especifica no fue aclarado hasta 1986, cuando Mosmann y colaboradores dieron evidencias que la estimulación de linfocitos Th CD4+ de ratones in vitro con antígenos resultaba en el desarrollo de un patrón restringido y estereotipado en la producción de citoquinas. Las células de Tipo 1 o Th1 producían interferón-gamma (1FN-&), interleuquina-2 (IL-2) y factor de necrosis tumoral-beta (TNF-B), mientras el tipo2 o Th2 produjo IL-4, IL-5, IL-6, IL9, IL-10, e IL-13. A causa de estas peculiares vías, las células Th1 y Th2 pueden correlacionarse como efectoras de las reacciones características por prevalencia de Las respuestas mediadas por células o respuestas mediadas por anticuerpos respectivamente (Mosmann y col. 1986).
DEFINICIÓN Y FUNCIONES DE LAS CELULAS TH1 Y TH2
En los siguientes años, se pudo aclarar que las células de ratones Th1no solamente promovían la activación de macrófagos, sino también la producción de IgG2 a opsonizante, anticuerpos de la fijación de complemento y anticuerpos involucrados en la citotoxicidad celular dependiente de anticuerpo (Mosmann y Coffman, 1989). Por estas razones, las células Th1 pueden ser consideradas como responsables para Las respuestas fagocíticas del huésped más bien que simplemente responsables de la Inmunidad mediada por células (CML) (Romagnani, 1995-Abbas y col. 1996). Por otro lado, las células Th2 no solamente nos dan óptima ayuda en las respuestas inmunes humorales, que incluyen Los cambios o "switching" de los isotipos IgE e IgG1 sino que también están involucradas en la inmunidad mucosa, a través de la producción de factores de crecimiento y diferenciación de mastocitos y eosinófilos. Además algunas citoquinas derivadas de Th2, como IL-4, IL- 10 e IL-13 inhiben muchas funciones de los macrófagos. Así las células Th2 pueden ser consideradas como responsables para las respuestas del huésped independientes de fagocitosis (Romagnani, 1995 , Abbas y col.1996). Otras citoquinas, como la IL-3 factor estimulante de colonias de granulocitos/macrófagos (GM-CSF), y el factor de necrosis tumoral-alfa (TNF-(x), son producidas tanto por células Th1 como por células Th2 (Mosmann y col 1986). Sin embargo, Th1 y Th2 no sólo presentan estos patrones de citoquinas, que más bien son formas fuertemente polarizadas de expresión, sino que también se dan formas mucho más heterogéneas de respuestas efectoras de la célula T. Así las células T que expresan citoquinas de ambos patrones se les ha designado como Th0,estas usualmente median efectos intermedios, dependientes de la tasa de linfoquinas producidas y de la naturaleza de las células que responden. Las células T que producen altas cantidades de factor transformante de crecimiento beta (TGF-B) han sido designadas como Th3 y patrones adiclonales han sido descritos en clonas cultivadas por largo tiempo. Las células Th0 probablemente representan una población heterogénea de células efectoras parcialmente diferenciada, formadas por grupos discretos los que pueden secretar tanto citoquinas Th1 como Th2 (Mosmann y Sad, 1996). Las respuestas por citoquinas como efectoras pueden ser mixtas o pueden inducir a promover la diferenciación por La vía Th1 o Th2 bajo La influencia de seña; Les recibidas del ambiente. Algunos estudios sin embargo han mostrado la heterogeneidad en La síntesis de citoquinas a nivel celular en respuestas polarizadas Th1 como Th2 (O'Garra y Murphy, 1995). Además, cada uno de los genes de citoquinas parece estar bajo un control único con distintas tendencias en su concordancia (por Ej. IL-4 e IL-5)o discordancia (por Ej. IL-4 y IFN-y) (Bucyy col., 1995). Así, lo más probable es que los perfiles de citoquinas sean aleatorizados a nivel clonal y que las señales exágenas que parecen dirigir a las células T a la diferenciación en Th1 o Th2 actúen incrementando La probabilidad de expresión de ciertos genes de citoquinas a nivel de poblaciones celulares, antes que por activación de un grupo de genes ligados transcripcionalmente en células individuales (Keiso,1995),
Despreocupándose ya sea de la variación continua o discreta en la síntesis de citoquinas en la subpoblaciones de células T, no hay duda que muchas clonas de células T y respuestas inmunes in vivo muestran una dramática polarización Th1 o Th2. Así aunque las células Th1 y Th2 no son ciertamente el resultado de una dicotomía funcional preexistente de Las células T CD4+, ellas pueden apreciarse como formas polarizadas de respuesta inmune especifica que frecuentemente se desarrollan bajo la acción combinada de factores genéticos y ambientales. En el presente la mayoría de autores definen como Th2 o Th2 similar a células T CD4+ que se han diferenciado y producen IL-4 pero no IFN-g y como Th1 o Th1 similar a células T CD4+ que producen IFN-& pero no IL-4, no considerando las otras citoquinas de Th1 o Th2. Así, también se ha sugerido considerar como Th2 a células T CD4+, Linfocitos efectores que mantienen la habilidad para producir IL-4 y como Th1 a células T CD4+ efectores que han perdido esta habilidad (Hu-Li y col., 1997). Teniendo todos estos puntos de vista en mente, el paradigma Th1 Th2 puede proveernos de un modelo útil para comprender la patogénesis de muchas condiciones patofisiológicas y posiblemente para el desarrollo de nuevas estrategias inmunoterapéuticas.
La primera clara demostración de la existencia en humanos de células Th1 y Th2 similares a las descritas en ratones fue proveída por el establecimiento de clonas de células T específicas para antígenos Excretorio/secretorio de Toxocara canis (TES) y proteína purificada derivada de Mycobacterium tuberculosis (PPD) de donantes normales.
Las clonas TES-específicas exhibían un perfil parecido a Th2 en la secreción de citoquinas (producción de IL-4 e IL-5 pero ausencia o baja síntesis de IFN-& e IL-12), mientras que la gran mayoría de las clonas de células T específicas para PPD derivadas del mismo donador, mostraban un claro perfil Th1 (producción de IL-2 e IFN-7, pero no IL-4 y IL-5) (Del Prete y col., 1991; Romagnani, 199 J). En general, no obstante las clonas de células T humanas exhiben una menor restricción en el perfil de citoquinas que las células T murinas. IL-2, IL-6, IL- 10, y IL-13 tienden a segregarse menos claramente entre las subpoblaciones de CD4+ que en los ratones (Romagnani, 1994a).
METODOS PARA LA DETECCIÓN DE CELULAS TH1 Y TH2
La posibilidad de detectar la presencia de respuestas dominantes Th1 o Th2 en condiciones normales y patológicas esta limitada por serios problemas metodológicos. Primero todas las citoquinas son producidas por células T en pequeñas cantidades y algunas de estas no son liberadas en el microambiente, pero son directamente transmitidas de una célula a otra durante el contacto célula-célula. En consecuencia, es virtualmente imposible medir o hasta detectar la mayoría de las citoquinas secretadas espontáneamente en fluidos biológicos o en sobrenadantes de suspensión de células T. Segundo, algunas citoquinas, como IL-4, son prácticamente indetectables hasta en sobrenadantes de células T activadas en cultivos de corto plazo, como en las estimulaciones repetidas in Vitro que son requeridas para obtener la producción cuantificable de cantidades de IL-4. En este sentido para caracterizar el perfil de citoquinas de las respuestas efectoras mediadas por células T, diferentes aproximaciones metodológicas han sido propuestas. Estas incluyen:
a. procedimientos de clonación.
b. ensayos de reacción en cadena transcriptasa-polimerasa reversa (RT-PCR).
c. hibridización in situ.
d. inmunocitoquímica
e. Ensayo de ELIspot.
d. Análisis de citometría de flujo de citoquinas intracelulares.
Todas estas técnicas presentan sus ventajas y desventajas.
MOLÉCULAS DE SUPERFICIE PREFERENCIALMENTE ASOCIADAS CON CELULAS TH1 0 TH2
La posibilidad que la polarización de las respuestas efectoras Th1 o Th2 estén asociadas con la expresión de distintas moléculas en la superficie celular ha sido también investigada tanto en ratones como en humanos. Aunque los marcadores específicos para un tipo determinado de célula probablemente no existan, muchas moléculas muestran asociación preferencial con células Th1 o Th2 como se ha descrito. Esto puede ocurrir porque su expresión es dependiente o su retroalimentación positiva es regulada por la producción de una citoquina dada. Por ejemplo, la expresión de LAG3 es aumentada por el IFN& (Annunziato y col., 1996), CD30 (Del Prete y col., 1995) es dependiente de la producción de IL-4 (Nakamura y col.,1997), Annunziato y col. 1997), CXCR4 es incrementada por IL-4 y disminuida por IFN-& (Jourdan y col., 1998, Galli y col., 1998), la cadena B2 del receptor de IL-12 (IL-12R)es incrementada por IFN-& disminuido por IL-4 (Szabo y col., 1997). El IFN-7 de membrana es un componente prototípico de células Th1 (Assenmacher y col., 1996),mientras el receptor para IL-18 (IL-18R) (Xul y col., 1998b)es crítico para el desarrollo de Th1 (Takeda y col., 1998).
La pérdida de la cadena B del receptor de INF-& (INF-&R)por células Th1 es debido a mecanismos inmunorregulatorios (Pernis y col, 1995). La asociación preferencial de CD62L, CCR3, CCR4, CCR8, y CRTH2 con células Th2 (Kanegane y col., 1996, Sallusto y col., 1997, Bonecchi y col., 1998; Zingoni y col., 1998; Nagata y col., 1999) y de CCRS, CXCR3, ligantes de P- y E-selectinas con células Th1 (Austrup y col., 1997; Borges y col., 1997; Loetscher y col., 1998) es debido al hecho que ellas representan receptores para quimoquinas o ligantes de moléculas de adhesión comprometidas en la atracción y permanencia de las células Th1 y Th2 a nivel de los tejidos inflamados. El significado fisiológico de la asociación con células Th1 o Th2 de otras moléculas de superficie, tales como GID1, (Ebel y col., 1992), T1/ST2 (Lohning y col., 1998), STL2 & y col., 19981) y MRP (Lohoff y col., 1998) todavía no es clara.
MECANISMOS RESPONSABLES PARA LA POLARIZACION DE TH1 0 TH2
Los factores responsables para la polarización de la respuesta inmune en un perfil predominante Th1 o Th2 ha sido extensamente investigado. No hay duda que la evidencia sugiere que las células Th1 y Th2 no derivan de linajes distintos, sino más bien se desarrollan a partir del mismo precursor T bajo la influencia tanto de factores del ambiente como genéticos que actúan a nivel de la presentación antigénica (revisiones por Abbas y col., 1996; Romagnani, 1997). Entre los factores ambientales ha sido sugeridos, la ruta de entrada del antígeno, la forma física del inmunógeno, el tipo de adyuvante, y la dosis del antígeno. Los mecanismos genéticos que concurren en el control de la diferenciación de Las células Th se mantienen oscuros. La mezcla de factores medioambientales y genéticos pueden influir la diferenciación Th1/Th2 principalmente modulando:(i) un grupo de factores dependientes de contacto, (ii) la predominancia de una citoquina dada en el microambiente donde la célula Th se encuentra respondiendo.
Entre los factores de contacto los más importantes son: (i) la extensa unión del Receptor de la Célula T (TCR) (Constant y Bottomly, 1997); (ii) las señales producidas por la interacciones de OX40L-OX40 y B7-CD28 (Lenshow y col., 1996, Ohshima y col., 1998). La coestimulación a través de OX40 mejora la expresión de IL-4, por iniciación y promoción de la diferenciación de células T CD4 inocentes a células efectoras productoras de IL-4 a alto nivel (Ohshima y col., 1998). El papel de la interacción B7-CD28 es más complejo y aun controversial En cambio la producción de IL-4 por células T inocentes también parece ser altamente dependiente de moléculas B7 (Lenschow y col., 1996). Las células T CID4 inocentes parecen ser receptivas de la producción de IL-4 dependiente de CD28 solamente si ellas reciben una débil señal a través del TCR (Tao y col., 1997). Así las células Th1nocentes por sí solas son capaces de producir pequeñas cantidades de IL-4 desde su activación inicial, y la concentración de IL-4 que se acumula en este momento, incrementa la respuesta de la célula Th1ncrementando la activación linfocitaria. El efecto inducido por IL-4 domina sobre otras citoquinas, si los niveles de IL-4 encuentran el umbral necesario, la diferenciación de células Th en el fenotipo Th2 ocurre. Bajo ciertas circunstancias otra fuente de IL-4 puede ser una pequeña subpoblación de células CD4+NK1.1+ ; que son capaces de reconocer antígenos presentados en asociación con La molécula asociada a B2-microglobulina no polimórfica, la CD1 (Bendelac y col., 1996).
En contraste a IL-4, la producción temprana de IL-2, IL-18, e interferones favorece el desarrollo de Th1 (Maggi y col., 1992; Parronchi y col., 1992, Manetti y col., 1993.Hsieh y col., 1993; Takeda y col., 1998). La IL-12, la cuales el agente inductor más poderoso de Th1, es principalmente producido por células dendríticas bajo la estimulación proveída por señales exógenas y es aumentado tanto por la interacción de CD40L/CD40 y la presencia de IFN-& (Armant y col., 1996). Es de interés, que el FN&, pero no el IFN-a juegan un importante papel en ratones, considerando que ambos IFN-& IFN-a promueven la diferenciación de Th1 en humanos (Maggy col., 1992;Parronchi y col., 1992), y la tardía expresión incrementada de la cadena B del receptor de IL-12 (Rogge y col.,1997). La prostaglandina E2 (PGE2;, y la IL-10 las cuales pueden también ser producidas por células dendríticas inhiben la producción de IL-12, así tienden las células Th hormonas también se han encontrado que juegan algún papel en la diferenciación de las células Th, los glicocorticoides, calcitriol y progesterona favorecen a las poblaciones Th2, mientras los esteroides andrógenos y la relaxina favorecen el desarrollo de Th1 (revisado por Romagnani,1997). Recientemente, se ha demostrado por suerte que las células Th no son solamente dependientes de señales de diferenciación enviadas por células T CD4+ al unirse con TCR, moléculas de coestimulación, citoquinas, y hormonas sino que también su expresión es reguladas por el ciclo celular La progresión del ciclo celular y la señalización de citoquinas parece actuar en concertación para aliviar o remediar la represión epigenética (Bird y col.,1998).
FACTORES DETRANSCRIPCION COMPROMETIDOS EN LA POLARIZACION DE TH1 /TH2
Los mecanismos moleculares por los cuales IL-4 e IL-12 promueven el desarrollo de Las células Th inocentes a celulas efectoras Th2 o Th1 han sido también aclarados. La unión de las citoquinas a sus receptores típicamente resulta en una rápida fosforilación de tirosina de la señal de transducción y activación de La trascripción (STATs). De estos STAT6 parece ser activado selectivamente por IL-4 y el gen STAT6 knockout produce una respuesta Th2 deficiente, debido a esto en estos animales las células T son incapaces de desarrollarse a células Th2 y producir IgE y la IgG1 esta virtualmente abolidas (Shimoda y col., 1996, Takeda y col., 1996). Sin embargo no hay aun evidencia directa que STAT6 transactive al promotor de IL-4 en células T o que el lugar de STAT6 del promotor de IL-4 es requerido para promover actividad. La transcripción de STAT6 parece ser reprimida por el protooncogen BCL-6 (Dent y col., 1998). Otros factores de transcripción de la familia del Factor Nuclear de Células T activadas (NF-AT) son capaces de transactivar al promotor de IL-4, pero ellos son expresados tanto en célulasTh1 comoTh2 (Li-Weber y col., 1997). Así, a diferencia de estos factores pueden explicar la expresión de Th2 específica del gen de la IL-4. La proteína NF-AT o NIP45 es otro factor expresado en las células Th2 la cual parece funcionar como un potente coactivador de la trascripción del gen IL-4 (Hodge y col., 1996). Sin embargo su expresión en las células Th1 no es clara. En contraste, el protooncogen c-maf es selectivamente expresado en las clonas Th2, y es inducido durante la diferenciación Th2, pero no durante la diferenciación Th1 (Hoy col., 1996). Además su actividad parece ser específica del promotor ILA en cuanto es capaz de transactivar los promotores de los genes de citoquinas Th2, como IL-5 o IL-10; Un factor de transcripción que puede estar más ampliamente involucrado en la inducción y el mantenimiento del patrón de secreción de citoquinas Th2 es GATA-3 (Ko y col,1991). El GATA-3 se expresa en células T maduras e inmaduras y es selectivamente suprimido durante la diferenciación Thl pero durante la diferenciación Th2 (Zheng y Flavell, 1997). Así en contraste para c-maf el cual parece ser IL-4 específico, GATA-3 puede funcionar como un regulador más general de la expresión de citoquinas Th2 (Szabo y col., 1997).
Por otro lado STAT4 parece selectivamente activado por IL-12 y el bloqueo del gen STAT4 resulta en la inhibición de las respuestas Th1 (Thierfelder y col., 1996, Kaplan, 1996). Sin embargo la vía de la señal JNK MAP quinasa se ha encontrado que juega un papel importante en el desarrollo de las células efectoras Th1 (Yang y col. 1998).
CONSECUENCIAS PATOFISIOLOGICAS DE LA POLARIZACION TH1 0 TH2 ENFERMEDADES INFECCIOSAS
Numerosos modelos animales como algunos estudios en humanos han revelado que la habilidad del huésped para erradicar efectivamente un organismo invasor depende de la respuesta inmune efectora específica ejecutada. En general, las células Th1 son más adecuadas para proteger contra parásitos intracelulares mientras que los parásitos extracelulares son mejor atacados por una combinación de citoquinas tipoTh2 y Th1 (Ej. por células Th0) (revisado por Romagnani, 1997). La reacción óptima contra parásitos metazoarios es dada por células Th2, las cuales también inhiben el desarrollo de células Th1 y actividad de macrófagos, evitando así la tentativa de destruir grandes parásitos a través de la respuesta Th1 y de macrófagos, la cual puede ser dañina para el huésped (Goldhill y col., 1997). Obviamente hay varias excepciones al paradigma Th1/Th2 pero esto no cuestiona en general su validez (Allen y Maizels, 1997).
TOLERANCIA DEL TRASPLANTE FETAL
Parece que el mecanismo efector Th1 dependiente, como la inmunidad mediada por céluiasy la actividad de linfocitos T citotóxicos juegan un papel central en el rechazo agudo del alotrasplante, considerando la producción de citoquinas de Tipo2 puede ser central en la inducción del mantenimiento de la tolerancia al alotrasplante (Nickerson y col., 1994). Los embriones no son rechazados por el sistema inmune materno a pesar de la presencia de antígenos paternos del sistema MHC, esta aparente paradoja puede ser por lo menos parcialmente explicada por el cambio a Th2 a nivel de La interfase maternofetal, permitiendo la supervivencia fetal inhibiendo las respuestas Th1 (Wegmann y col., 1993). En efecto, las clonas de células T CD4+ y CD8+ generadas por la decidua de mujeres que sufren abortos recurrentes inexplicables mostraron producción significativamente reducida de IL-4 e IL-10 comparado con aquellas producidas por la decidua de mujeres con aborto voluntario (gestación normal) (Piccinni y col., 1998). Es interesante que las concentraciones comparables de progesterona con aquellas presentes en la interfase maternofetal, favorezcan el desarrollo de células T humanas que productoras de citoquinas de Tipo 2-Th2 (Piccinni y col., 1995) y factor inhibidor de leucemia (LIF), cuya producción es mejorada por citoquinas deTipo2-Th2, 1L-4, 1L-10 e IL-13 (Piccini y col., 1998). Así parece que la progesterona media la producción tanto de citoquinas Th2 (la cual evita que el feto sea rechazado por inhibición de respuestas Th1) y LIF (una citoquina esencial para la implantación del embrión) contribuye al desarrollo y mantiene el éxito del embarazo.
INMUNODEFICIENCIAS
El síndrome de Omenn es una rara y severa inmunodeficiencia, caracterizada por hipereosinofilia e incremento de la IgE sérica. Un gran número de células T de estos pacientes mostró un claro perfil Th2 (Schandené y col., 1993; Chilosi y col., 1996). En contraste, las células T CD4+ circulantes de niños con agammaglobulinemia de Bruton prevaientemente se desarrolla a efectores Th1 (D'Elios y col., data no publicada).
Esto ha sugerido que, durante la infección por el virus de inmunodeficiencia humana (VIH), las respuestas se mueven hacia Th2 y por lo tanto la inhibición de Th1, puede contribuir a la perdida del control del sistema inmune sobre la infección VIH, resultando en progresión al síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA)(Clerici y Shearer 1993).Aunque no hay evidencia que sustente una masiva alteración general hacia un patrón Th2, en individuos infectados por VIH, la replicación del VIH fue alto, y esto permitió el establecimiento de clonas Th2 más que Th1 (Maggi y col, 1994). La expresión del VIH en líneas celulares de células T fue más alto en presencia de IL-4 que en IL-12, con cepas X4-trópicas esto fue debido a un incremento mediado por IL-4 del correceptor CXCR4 (Galli y col., 1998). En contraste la expresión temprana de VIH fue más alta en presencia de IL-12 que en presencia de IL-4 en líneas de células T infectadas con cepas de VIH R5-trópicas debido a una alta expresión del CCR5 en Th1 más que en Th2, consecuentemente la expresión de VIH es comparable o más alta en células T, Th2 polarizadas que en células Th1 polarizadas, debido a la alta habilidad de estas para producir b-quimiquinas, RANTES, MIP-1a, MIP-1b P, las cuales bloquean la entrada del VIH a través del correceptor CCR5 (Galli y col. data no publicada).
ALERGIA-ATOPÍA
Muchos hallazgos sustentan el concepto que las enfermedades atópicas resultan de una respuesta dominante Th2 a alergenos ambientales simples o múltiples (revisado por Romagnani, 1994b; 1995; 1998):
1. Los alergenos preferencialmente expanden células Th mostrando un perfil parecido a Th2 en sujetos atópicos, considerando que las células T alergeno específicas en sujetos no atópicos son preferencialmente parecidas a Th1 (Wierenga y col., 1990. Parronchi y col., 1991).
2. Las células Th2-similares se acumulan en Los órganos blanco en pacientes alérgicos (Hamid y col., 199 1, Robinson y col., 1992).
3. La provocación por alergenos resulta en activación local y reclutamiento de células alergenoespecíficas similares a células Th2 (Del Prete y col., 1993).
4. El éxito de la inmunoterapia especifica esta asociado a cambios de un prevalente perfil Th2 a un prevalente perfil Th1 de las células T reactivas al alergeno (Secrist y col., 1993; Varney y col., 1993).
Cualquier alteración genética de los mecanismos moleculares directamente comprometida en la expresión del gen que codifica ILA, o la deficiente regulación por citoquinas Th2 inhibitorias (1FN-a/& e IL-12), o ambas, pueden contar en la respuesta preferencial de tipo Th2 a alergenos ambientales en gente atópica (Romagnani y col., 1997). En este sentido, es de notar que los resultados de recientes estudios epidemiológicos muestran una significativamente alta asociación inversa entre prevalencia de infecciones durante la niñez y el riesgo para la atopia (Shirikawa y col., 1997, Matricardi y col., 1998). Estos hallazgos sostienen la validez de la "hipótesis de la higiene" como principal explicación para la elevada prevalencia y severidad de los desordenes atópicos en las últimas décadas en los países desarrollados (Romagnani, 1994b,1998).
ENFERMEDADES AUTOINMUNES Y OTRAS INMUNOPATIAS
Se ha acumulado evidencia a partir de modelos animales que sugieren que las linfoquinas de tipo Th1 están comprometidas en la génesis de enfermedades autoinmunes organoespecíficas, tales como la uveorretinitis autoinmune experimental la encefalomielitis alérgica experimental o la diabetes mellitus insulinodependiente. De acuerdo a estos datos disponibles en enfermedades humanas a favor de un perfil de linfoquinas Th1 prevalente en órganos blanco de pacientes con autoinmunidad organoespecífica, tales como las enfermedades tiroideas autoinmunes y la esclerosis múltiple (revisado por Romagnani, 1997). En contraste las células Th2 predominantemente han sido encontradas en la piel de pacientes con esclerosis sistémica progresiva (Mavilia y col., 1998).
TUMORES
Aunque el mecanismo de las respuestas antitumorales son muy complejas, los datos recientes sugieren un papel central de las células T CD4+ (Hung y col., 1998). En este contexto, las respuestas orientadas a Th2 no promueven actividad tumoricida mediada por células parecen además contribuir a la ineficacia de la respuesta antitumoral (Roussel y col., 1996), esto ha sido sustentado por la observación de algunos agentes quimioterapéuticos que pueden ejercer su actividad benéfica por cambio del patrón de citoquinas alrededor de una lesión tumoral de Th2 a Th1 (Inagawa y col., 1998).
IMPLICACIONES TERAPÉUTICAS
El paradigma Th1/Th2 no solamente nos permite una mejor comprensión de los principales mecanismos comprometidos en la protección y patogénesis de muchas enfermedades inmunopáticas, sino que también nos provee de las bases para el desarrollo de nuevas estrategias terapéuticas. La comprensión fina de los eventos que ocurren como consecuencia del encuentro entre el antígeno y el acerbo genético del huésped, permite hacer hipótesis para nuevas aproximaciones terapéuticas no solamente para el control de las enfermedades infecciosas, sino también para la manipulación de las reacciones itimunopatológicas.
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