MOLECULAS DE ADHESION Y PIEL

SANGUINETI AC1, RODRÍGUEZ-TAFUR JM2.

 

INTRODUCCIÓN

Las moléculas de adhesión celular son glicoproteínas que se encuentran en la superficie de la mayoría de las células, median la adhesión célula a célula o la adhesión de la célula con la matriz extracelular Por ser receptores fluctúan entre estados de alta y baja afinidad con sus respectivos ligandos, los que tienen características de especificad para cada molécula de adhesión.

Todas las moléculas estructuralmente tienen un dominio extracelular, un dominio transmembrana, y un dominio intracelular El dominio extracelular en ciertas moléculas se desprende de la célula y se solubiliza en el suero, como en el caso de las selectinas.

Las moléculas de adhesión al unirse a su ligando o receptor específico, producen un cambio conformacional en el dominio extracelular que afecta la función de las células, produciendo cambios intracelulares en el citoesqueleto o en su composición química. Esto puede ocumr como una respuesta fisiológica o una respuesta patológica1. Las moléculas de adhesión además están involucradas en la embriogénesis, crecimiento celular diferenciación celular etc2.

Las moléculas de adhesión comprende cuatro grandes familias:

a. receptores de la familia de integrinas,

b. receptores de la superfamilia de inmunoglobulinas,

c. receptores de la familia de las selectinas y

d. receptores de la familia de las cadherinas.

Algunos autores consideran que son seis familias e incluyen a los receptores del ácido hialurónico o isoformas de CD44 y a los receptores de la proteína tirosinfosfatasa3-4.

FUNCIONES DE LAS MOLÉCULAS DE ADHESIÓN

Presentación antigénica y activación linfocitaria

El linfocito T reconoce mediante su receptor específico (TCR), al antígeno de la célula presentadora de antígenos (CPA). Esta unión es altamente específica, pero de baja afinidad y debe ser estabilizada mediante moléculas de adhesión. Una de las interacciones más importantes es mediada por LFA-1, que es una integrina y por sus ligandos ICAM-1, ICAM-2 e ICAM-3 que pertenecen a la superfamilia de la inmunoglobulinas. También interaccionan otras moléculas como CD2/LFA-3, CD28/B7 y VLA-4/ VCAM-1, para lograr una adhesión adecuada.

Las moléculas de adhesión no sólo son sistemas de anclaje, sus interacciones adhesivas modifican la conducta biológica de las células, así por ejemplo LFA-1, W-2, CD28, CD44 e ICAM-3 transducen señales intracelulares y son coestimulatorias para la producción de Interleuquina 2 (IL2), para la expresión de antígenos de activación y la proliferación de linfocitos después del reconocimiento antigénico 5-7.

Cascada de la adhesión

La inflamación requiere que los leucocitos pasen del torrente circulatorio a los tejidos, básicamente los neutrófilos y monocitos son los que se desplazan a los tejidos inflamados en respuesta a estímulos locales. En la primera fase de la adhesión celular intervienen las selectinas de manera reversible, y se produce un rodamiento de los leucocitos por el endotelio inflamado. En una segunda fase se produce la unión o arresto de los leucocitos al endotelio y la activación de los neutrófilos por el fragmento C5a del complemento, el PAF (platelet-activating factor), y la interleuquina 8 (IL-8), así como por el péptido FMLP (n-formyl-methionyl-leucyl-phenylalanine). El siguiente paso es una unión firme de la célula al endotelio, interviniendo para este fin moléculas de adhesión que pertenecen a la superfamilia de las inmunoglobulinas como ICAM-1 (intercellular adhesion molecules-1) y VCAM (vascular adhesion molecules-l), y por último se produce un cambio en la forma de la célula que permite la extravasación como cuarto paso. (Figural)8-10

A esta cascada algunos autores también la denominan la cascada metastásica, por que se utilizan los mismos pasos de la cascada de la adhesión, para la diseminación de ciertas células tumorales, que están en el torrente sanguíneo y pasan a través del endotelio, como se ha demostrado en el cáncer de colon 11.

Familia de las integrinas

Las integrinas son una familia heterodimérica de glicoproteínas, con un rol importante en varios procesos biológicos como agregación plaquetaria, inflamación, función inmune, reparación de tejidos, metástasis celular y migración de tejidos durante la embriogénesis. Además intervienen en patologías como cáncer, trombosis y enfermedades inflamatorias12. Estructuralmente todas poseen dos subunidades no covalentes denominadas alfa y beta, habiéndose identificado por lo menos 20 subunidades alfa (alfa 1, 31fa 2, alfa 3, alfa 4, alfa 5, alfa 6, alfa 7, alfa 8, alfa L, alfa M, ffa X, alfa V alfa Ilb yalfa E) y 8 subunidades beta diferentes (beta 1, beta 2, beta 3, beta 4, beta 5, beta 6, beta 7 y beta. Las integrinas se unen a una amplia variedad de proteínas de la matriz extracelular denominadas ligandos, siendo los más importantes, fibronectina, fibrinógeno, laminina, trombospondina, vitronectina y factor de von Willebrand, y también se unen a miembros de la superfamilia de las inmunoglobulinas como ICAM y VCAM- 13-16. La mayoría de integrinas se unen a más de un ligando y exhiben diferentes especificidades,dependiendo del tipo de célula en la cual son expresadas. Su sitio de reconocimiento por lo general es una secuencia de tripéptidos RGD (Arg-GIy-Asp) en la matriz extracelular17-18. Dentro de las integrinas las más conocidas son las que tienen subunidad beta 1, beta 2, y beta 3. De estas con subunidad beta 1 tenemos VLA-l « a1 b l), VLA-2 «a2 bl), VLA-3 (a3 b l), VLA-4 «a4 bl), VLA-5 «a5b l), VLA-6 (a6 b l), estas moléculas VLA (very late activation antigen), están ampliamente distribuidas en las células. Con la subunidad beta 2 tenemos LFA-1 (Leucocyte function-associated antigen), con estructura « aLb2, Mac-I (aM b 2), p150, 95 «aXb 2).

LFA-1 se encuentra en linfocitos, neutrófilos, monocitos y macrófagos, Mac- 1 se encuentra monocitos, macrófagos y células NK (natural killer), y p150, 95 se encuentra en macrófagos. Con la subunidad beta 3 tenemos al receptor de vitronectina (aVb3) y la glicoproteína plaquetaria llb-llla «allb b 3).

Existe muchos sinónimos en la denominación de estas moléculas, denominándose como CD (cluster determinants) de acuerdo al anticuerpo monocional con que fueron identificadas. Así a LFA-1 también se le conoce como CD18/CD11 a, a Mac-1 como CD18/11b o Mol o CR3, a p 150,95 como CD 18/11c, CR4, o p150, a VLA-1 como CD29/49a, a VLA-2 como CD29/49b o receptor de plaquetas la-lla, a VLA-3 como CD29/49c o receptor de laminina, a VLA-4 como CD29/49d o LPAM-2, a VLA-5 como CD29/49e o receptor de Fibronectina, y a VLA-6 como CD29/49f o al igual que VLA-3 como receptor de laminina. (VerTabla)19.

LFA-1 tiene la función de mediar la adhesión leucocitaria al endotelio, durante la respuesta inflamatoria a través de la unión con ICAM-1. También tiene relación con todos los fenómenos inmunes que comprometen linfocitos T, como la adhesión de células T citotóxicas a sus células blanco, reacción linfocitaria mixta y respuesta de células T dependiente de anticuerpos19. Asimismo, la señal de transducción se cree que ocurre a través de las subunidades beta 2. La actividad funcional de LFA-1 depende de Mg2+ y de la integridad de las subunidades beta 2.20

Entre las moléculas de adhesión más importantes en las células T, en su interacción con las CPA están LFA-1 (lymphocyte function associates-1) y CD2. Estas moléculas se unen a las moléculas de adhesión celular ICAM (intercellular adhesion molecule) y LFA-3, respectivamente, sobre la CPA. Se cree que la adhesión de estas moléculas es crucial para que las células T expresen un gran número de péptidos específicos presentados sobre el complejo mayor de histocompatibilidad (CMH) sobre la superficie de las CPA.21 En cuanto a angiogenesis es de particular importancia la integrina alfa V beta 3 o también conocido como receptor de vitronectina, esta integrina se expresa normalmente en los vasos sanguíneos pero no en piel normal, y se le considera un marcador útil de neovascularización a este nivel.

Un defecto estructural de la subunidad beta 2 produce una enfermedad hereditaria rara, conocida como Deficiencia de Adhesión Leucocitaria tipo1 (LAD-l), por la cual el afectado sufre de infecciones bacterianas recurrentes que se inician a edad temprana, a veces con infección umbilical que puede progresar a onfalitis, gingivitis al aparecer la dentición, luego neumonía, peritonitis y abscesos profundos, aunque algunos individuos logran sobrevivir hasta la adultez 22-23.

La tromboastenia de Glanzmann, enfermedad congénita con diátesis hemorrágica que se observa con más frecuencia en árabes y judíos, consiste en un defecto estructural en las plaquetas, en la glicoproteína de membrana

 

 

(llb/P3 ó también denominada IlbAlla. Se observan problemas en la agregación plaquetaria, principalmente en respuesta al Adenosin difosfato (ADP), retracción del coágulo anormal y plaquetas con morfología alterada 24-25

Las integrinas están involucradas en la metástasis tumoral, éstas pueden facilitar que una célula de un tumor primario se libere y luego puede ser transportada por el sistema circulatorio o linfático a distancia; las integrinas también permiten que estas células neoplásicas se unan se adhieran al tejido blanco o que se unan a las plaquetas de manera que éstas puedan quedar escondidas del sistema inmune, por último facilitan la producción de colagenasa necesaria para la invasividad y juegan un papel en la angiogénesis26. El melanoma humano, representa uno de los cánceres con mayor capacidad de invadir una variedad de tejido y matrices extracelulares, esto debido a que expresa múltiples receptores de integrinas, entre ellos el receptor de vitronectina (alfa V beta 3), éste se une a una variedad de componentes de la matriz extracelular que contienen la secuencia RGD27. En trabajos que se realizaron con células de melanoma, a las que se les suprimió la expresión del gen que codifica la subunidad alfaV se observó que éstas pierden su habilidad para unirse a vitronectina y que hay una reducción dramática de la carcinogenicidad, llevando a las células de melanoma rápidamente a la apoptosis, por lo que se concluyó, que esta molécula está directamente comprometida con la proliferación de las células de melanoma in vivo, siendo el primer sitio de metástasis los linfáticos regionales28-31

La epidermólisis bullosa, un grupo heterogéneo de genodermatosis, se caracteriza por fragilidad y ampollas en la piel, asociado a manifestaciones extracutáneas. Las variantes de esta enfermedad son: simple, de unión y distrófica, teniendo interés aquellas variantes en las que se encuentra separación a nivel de los hemidesmosomas, estas variantes manifiestan atrofia benigna, atresia pilórica o distrofia muscular de inicio tardío. Los hemidesmosomas son estructuras de anclaje que median la unión entre los Filamentos intermedios del citoesqueleto y la lámina basal: la activación del dominio citoplasmático de la subunidad de la integrina beta 4 es necesaria para la formación de hemidesmosomas y la localización eficiente de BP 180 (la subunidad de 180 kD. o antígeno de pénfigo bulloso), destacando que beta 4 se ha encontrado disminuida en algunos pacientes con epidermólisis bullosa 32-33. Por estudio molecular se encontró mutaciones en 10 diferentes genes que codifican los polipéptidos de BP180 y de la integrina alfa 6 beta 4 o plectina, estos datos permiten comprender la complejidad de la zona de la membrana basal cutánea y las diferentes variantes de la epidermólisis bullosa 34-35.

En pacientes con carcinoma de células escamosas en cavidad oral se estudio la expresión y distribución de la integrina alfa 6 beta 4 y de las integrinas, encontrándose interrupciones de las proteínas de la membrana basal, con niveles anormalmente altos de la subunidad alfa 6, y expresión mínima de la subunidad beta 4, esto analizado por la técnica Westemi blot. Lo que sugiere una disrupción de la expresión del heterodímero alfa 6 beta 4, pudiendo este ser un marcador temprano pero no específico de malignidad en cavidad oral 36.

En cuanto a la psoriasis, esta se debe en parte, a una sobre expresión de la subunidad alfa 5 de la integrina alfa 5 beta 1, que es uno de los receptores de fibronectina37 y de la subunidad CD11b de MAC-1en la zona marginal de la piel y además disminución en la expresión de ICAM-1 a este nivel38.

 

Superfamilia de las inmunoglobulinas (IgSF)

Las proteínas de la superfamilia de las inmunoglobulinas (IgSF), denominadas así, por poseer una estructura similar a las inmunoglobulinas, están compuestas de 70 a 110 aminoácidos, organizados en dos hojas paralelas plegadas beta estabilizadas por puentes disulfuro. Las moléculas de la IgSF tienen en común la estructura proteica terciaria y diferencias considerables en su estructura primaria. Las moléculas de la superfamilia de las inmunoglobulinas, tienen particular importancia durante el desarrollo de la respuesta inmune y en el desarrollo del sistema nervioso central. Estas moléculas de adhesión pueden estar mediadas por un mecanismo homofílico, o sea ser su propio ligando, como es el caso de PECAM-1 o ligarse por unión heterofílica a una molécula de adhesión diferente, la que puede ser una integrina o una IgSF distinta.

Esta familia comprende receptores para diversas células, siendo los más conocidos las moléculas de clase I y II del sistema mayor de histocompatibilidad y sus contrarreceptores CD4,CD8, además CD19, CD28, CD48, LFA-2 también conocido como CD2, el ligando de CD2 es LFA-3; LFA-3 también es denominado CD58; ICAM-1 o CD54, el ligando de ICAM-1 es LFA-1 en monocitos y Mac-1 en granulocitos; ICAM-2 (CD 102) y ICAM-3 (CD50), tienen ambos a la integrina LFA-1 como ligando39. NCAM (CD56) y PECAM-1 (CD31) presentan adhesión homofílicas, VCAM1 (CD106) tiene como ligando a la integrina VIA-425.

ICAM-1 es una molécula de distribución amplia, se expresa en células no hematopoyéticas como células endoteliales, células epiteliales y fibroblastos y en células hematopoyéticas como macrófagos, linfocitos, y en pequeñas cantidades en leucocitos de sangre periférica40 . Esta molécula promueve la adhesión celular en las reacciones inmunes e inflamatorias, media la unión de células T con la CPA y la interacción entre linfocitos T y B, también es importante en la adhesión de monocitos, linfocitos y neutrófilos al endotelio activado. La adhesión de ICAM-1 es calcio dependiente, al igual que para las otras moléculas ICAM-l. Además ICAM-1 es el receptor para rhinovirus humano42-43 y para eritrocitos infectados por el Plasmodium falciparum44-45. Esta molécula también está implicada en metástasis tumoral46. La expresión de ICAM-1 puede ser estimulada por IFN-gamma, IL-1beta, TNF-alfa y lipopolisacáridos40. Además se ha observado que ICAM-1 se encuentra elevado en el epitelio bronquial y en el endotelio de sujetos con asma alérgica y correlaciona fuertemente con el infiltrado de leucocitos y eosinófilos a este nivel47 Existe una forma de ICAM-l soluble (sICAM-1),que se ha identificado en suero de individuos normales, con un rango en estos de 100-200 ng/mL. Esta molécula mantiene su habilidad para unirse a LFA-1 y cuando se le identifico se pensó que podía ser consecuencia indirecta de la inflamación y el daño tisular48.

Tabla 2 Principales moléculas de la IgSF
IgSF	Sinónimo	Ligando	Distribución
ICAM-1	CD54	LFA-1 Mac-1 CD43	Células endoteliales, fibroblastos, monocitos, células dentríticas
ICAM-2	CD102	LFA-1	Células endoteliales, linfocitos,   monocitos.
ICAM-3	CD50	LFA-1	Leucocitos, linfocitos, neutrofilios, monocitos
ICAM-4	Gp de LW	LFA-1	Glóbulos rojos.
ICAM-5	Telencefalina	LFA-1	Microglias y leucocitos del telencéfalo.
VCAM-1	CD106 INCAM-110	VLA-4 LPAM-1	Monocitos, células sinoviales cel. endoteliales activadas, cel. dentríticas, macrófagos.
NCAM-1	CD56 D2CAM NKH1	N-CAM heparan sulfato	Neuronas, astrocitos, leucocitos células T activadas células NK.
LFA-2	CD2 T11	LFA-3 CD59	Linfocitos T y B, timocitos
LFA-3	CD58	LFA-2	Leucocitos, eritrocitos, células endoteliales, células epitaliales fibroblastos.
PECAM-1	CD31	PECAM-1 Vitronectina	Monocitos, plaquetas, neutrófilos, células NK, células T inocentes
MADCAM-1		LPAM-1 L-Selectina	Células endoteliales, mucosas, placas de Peyer, células linfoides inmaduras, células mieloides inmadura

 

En pacientes con dermatitis atópica el sICAM-1 se encuentra elevado y es un parámetro inmunológico importante para monitorear la actividad de la enfermedad, además se ha observa un incremento gradual que correlaciona con la severidad de la enfermedad. Algunos investigadores proponen que los marcadores de actividad de dermatitis atópica deben ser IL-2 soluble (sIL-2), la proteína catiónica del eosinófiflo (ECP), CD14 y sICAM-149-51 .

También esta molécula se encuentra elevada en suero de pacientes asmáticos en cuadros agudos, reflejando infamación alérgica. En el endotelio activado del tracto respiratorio de asmáticos, ICAM-l es estimulada por citoquinas como IL-3, IL-5 y GM-CSF para que se exprese en la superficie del eosinófilo, además ICAM-1 favorece el reclutamiento de eosinófilos, neutrófilos y linfocitos. No olvidemos que ICAM-1 es el receptor para el rinovirus en los linfocitos T y que este virus es al mismo tiempo el desencadenante de la mayoría de ataques agudos de asma principalmente en niños52-55. Recientemente se han descrito dos nuevas moléculas ICAM, una en hematíes y la otra en células del SNC, al igual que para las tres ICAM previamente conocidas, el ligando es LFA-

1 (CD11a/CD18). ICAM-4 o glicopcoteína del grupo sanguíneo Landsteiner-Wiener (LW) tiene 42kD. y se encuentra en la superficie de los hematíes56 e ICAM-5 o telencefalina, la que se expresa en microglias y leucocitos en el telencéfalo57

También pertenece a la IgSF el receptor CD4, sin ser una molécula de adhesión. CD4 es reconocido como receptor del virus de inmunodeficiencia humana (VIH), este virus se une a linfocitos T CD4+ a través de una glicoproteína de la envoltura de la partícula viral denomiNatla gp12058. Luego de unirse al receptor CD4, el VIH puede entrar a la célula T e inducir la formación de células gigantes multinucleadas (sincitio). La formación de este sincitio media la infección célula a célula y está regulado por moléculas de adhesión, como es el complejo ICAM-1 /LFA-59-61.

Otras moléculas de adhesión de esta familia, quizás con función compartida son LFA-3 y LFA-2 (CD2). LFA-3, también denominada CD58, se expresa en macrófagos y células dendríticas y puede complementar la coestimulación de células T a través de la unión de la célula T con la CPA.

VCAM-1 (vascular cell adhesion molecule-1) o también denominada CD106, se expresa en células endoteliales activadas, macrófagos tisulares, células dendríticas, y en fibroblastos de la médula ósea. VCAM-1 juega un papel importante en el reclutamiento y tráfico de linfocitos al sitio de la inflamación y media la adhesión de linfocitos, monocitos y eosinófilos al endotelio activado, también media la adhesión del melanoma a las células endoteliales y puede estar relacionado a la metástasis. Los ligandos de VCAM-1 son dos integrinas, VLA-4 (very late antigen-4), y LPAM-1 (a4b7) ambas de funciones similares.

Por último MadCam-1 (mucosal addressin cell adhesion molecule type 1. distribuida en células linfoides y mieloides inmaduras, que liga a L-selectina y a L-PAM-1 (a4b7)62-64.

 

Familia de las selectinas

Las selectinas son moléculas de adhesión que facilitan el contacto inicial en las interacciones del leucocito con el endotelio en la cascada de la adhesión. La familia de las selectinas sólo posee tres miembros: L-selectina (LECAM-1 o LAM-1 o Mel-14 o CD62L), E-selectina (LECAM-2 o ELAM-1 o CD62E),y P-selectina (LECAM-3 o PADGEM o GMP-140 o CD62P). Las selectinas estructuralmente son glicoproteínas, constituidas por cadenas polipeptídicas transmembrana simples, poseen tres dominios. el primero, un dominio N-terminal homólogo a las lectinas dependientes de calcio, seguido de un dominio encontrado en el factor de crecimiento epidermal (EGF);seguido de proteínas reguladas por complemento (CRP)65

L-selectina se expresa en leucocitos y media la adhesión de neutrófilos, monocitos y algunas células T memoria (CD4+) al endotelio vascular, regula eventos inflamatorios, e inmunológicos en la pared vascular, después de la activación leucocitaria se desprende de la membrana celular. La activación del endotelio por lipopolisacáridos (LPS) y por citoquinas como IL-1b y TNF-a, incrementan rápida y transitoriamente el nivel de esta selectina. Sus ligandos son CD34, MAdCAM-1 y GlyCAM-1 (glycosylation-dependent cell adhesion molecule typel), esta última una glicoproteina poco conocida que se encuentra en ganglios linfáticos periféricos66-68

E-selectina se expresa en sitios de inflamación aguda con infiltrado de neutrófilos, en el endotelio vascular activando a Mac-1 por un mecanismo desconocido, además juega un papel en la metástasis tumoral. Se incrementa transitoriamente por estimulo con IL-1b, TNF-a y LPS al igual que L-selectina. Sus ligandos son oligosacáridos sialitados o sulfatados relacionados con los antígenos Lewis a y Lewis x

 

como Sialil Lewis X (sLeX) o CD1569 y Sialil Lewis A , - y el antígeno de linfocitos cutáneo (CLA)70. CLA (cutaneous lymphocyte antigen) es una glicoproteína, que se expresa en un grupo de linfocitos T memoria con tropismo cutáneo, siendo el principal ligando para E-selectina en piel71

P-selectina se sintetiza en células endoteliales y plaquetas mediando la adhesión de neutrófilos y monocitos a estas células, en las plaquetas se almacena en los gránulos alfa y en las células endoteliales en los gránulos de Weibel-Palade. Desde estos lugares se traslada a la superficie celular por estímulo de mediadores inflamatorios como trombina, histamina y leucotrieno C4. Por último su síntesis es estimulada por TNF-alfa. Las P-selectinas reconocen como ligandos a Sialil LewisX y una mucina denominada PSGL-1 (P-selectin glycoprotein ligand 1) que se expresa en neutráfilos72-73.

En pacientes con melanoma primario y melanoma metastásico, la P-selectina que constitutiva mente debería estar presente en la microvasculatura, no se expresa, en cambio en lesiones melanocíticas su expresión es igual que la observada en piel normal74

 

Figura 2. Estructura de un hemidesmosoma (modificado de Lins MS y col. Clin Exp Immunol 1997; 107:9-15

Existen formas solubles de las selectinas presentes en sangre periférica: sL-selectina, sE-selectina, sP-selectinal. La sE-selectina se ha encontrado elevada en niños con dermatitis atopica e incremento de IgE, por alergenos alimenticios e inhalados. Al igual sICAM-1 moléculas solubles se pueden determinar mediante ELISA (enzyme linked immuno sorbent assay), permitiendo monitorizar actividad de la enfermedad en pacientes con dermatitis atópica 75. En pacientes con sepsis la sE-Selectina, cuando se mantiene elevada permanentemente, se le considera un predictor de severidad y pobre sobrevida en estos pacientes76.

 

Familia de las cadherinas

Las cadherinas son moléculas de adhesión calciodependientes identificadas en mamíferos, aves y anfibios, son de amplia distribución, incluso en el SNC y se expresan durante el desarrollo y en órganos adultos. Estas moléculas son glicoproteínas y la mayoría pueden actuar como receptor y ligando, son responsables de una adhesión célula-célula selectiva o participan durante la migración celular para la diferenciación de tejidos. También juegan un papel fundamental en mantener la integridad de las estructuras multicelulares.

Las cadherinas establecen puentes moleculares entre las células adyacentes formando estructuras tipo "zipper" o cierre en las regiones de la membrana donde las células hacen contacto. Están constituidas por polipéptidos que muestran un alto grado de homología en su estructura (43-58%). Lascadherinas se regulan con componentes intracelulares denominados cateninas formando el complejo cadherinacatenina77. Estas cateninas son polipéptidos del citoesqueleto que regulan la función de las cadherinas durante la morfogénesis y la carcinogénesis, son de tres tipos: alfacateninas, beta-cateninas y gamma-cateninas, la alfacatenina es homóloga a la vinculina y es necesaria para la interacción de la cadherina con el citoesqueleto de actina, y la gamma-catenina es idéntica a la plakoglobina, una proteína de la placa de desmosomas78-79.

Los desmosomas o macula adherens, son organelas en forma de disco de 0,1 a 0,5 mm de diámetro que permiten la adhesión a manera de placas de presión entre las células epidermales, los queratinocitos; también entre las células del miocardio y células de Purkinje, células foliculares dendríticas de los linfáticos y entre las células meníngeas, otorgándoles resistencia y un lugar de anclaje para los filamentos intermedios (actina)

Los desmosomas están constituidos por proteínas transmembrana y proteínas citoplasmáticas. Las proteínas transmembrana pertenecen a la familia de las cadherinas, estas son desmogleina (Dsg) y desmocolina (Dsc), ambas proteínas tienen tres isoformas denominadas Dsg l, Dsg2, Dsg3, Dsc 1, Dsc2, y Dsc3. La Dsg1 se encuentra en todos los estratos de la piel, Dsg 2 en la capa de células basales y la Dsg3 en el estrato espinoso. La porción citoplasmática está formada por polipéptidos de alto peso molecular, queratocalmina, desmoplaquina1, desmoplaquina2, plakoglobina, desmoyoquina y banda 6. Los desmosomas se asocian en el citoplasma a proteínas filamentosas del citoesqueleto como citoqueratinas para las células epiteliales, vimentina para las células dendríticas de los folículos linfoides y las células meníngeas; y desmina para las células del miocardio 80-81.

Por ultimo en el citoesqueleto, el complejo cadherina/ catenina se une a la red de filamentos de actina y a otras proteínas intracitoplasmáticas. La beta catenina une a la cadherina y la alfa catenina se une a los microfilamentos de actina82-83.

Los hemidesmosomas son organelas que se encuentran en células epiteliales, incluso en los queratinocitos de la epidermis basal Al igual que los desmosomas están formados por una placa intracelular, en su porción citoplasmática se insertan los filamentos intermedios de queratina y su porción transmembrana se une a la lámina lucida.

La lámina lucida es un espacio angosto que separa los queratinocitos basales de la lámina densa y de otros componentes de la lámina basal. La estructura que forman los hemidesmosomas y los componentes de la matriz extracelular, son los que dan fuerza adhesiva a la unión dermisepidermis.

Los hemidesmosomas están formados por proteínas transmembrana como el componente de l25kDy el antígeno BP-180, también denominado BP-2 (bullous pemphigous-2), y por proteínas que forman la placa como el componente de 200kD, hemidesmosoma 1 y el antígeno BP-230, que también se denomina BP-1. También forma parte de esta estructura la integrina alfa 4 beta 6.

En el carcinoma de células escamosas oral hay disminución de la expresión de desmogleínas, desmocolinas y desmoplakina, esto correlaciona con pérdida de la diferenciación y metástasis.

Las enfermedades ampollares como el pénfigo, son enfermedades autoinmunes caracterizadas por autoanticuerpos dirigidos contra moléculas de adhesión desmosomales y hemidesmosomales. Los epítopes de la desmogleina 1 y la desmogieina 3 son reconocidos por autoanticuerpos de tipo IgG, que causan el pénfigo foliáceo y el pénfigo vulgaris respectivamente. El pénfigo bulloso es mediado por autoanticuerpos de tipo IgG dirigidos contra BP18084-85. La desmogleina 2 se utiliza como marcador de desmosomas, el cual es más específico que la desmoplakina en células normales y malignas81

La E-cadherina (cadherina epitelial), también denominada Cell-CAM 120/180 en humanos y ratones, uvomorulina en ratones, ARC-1 en perros y L-CAM (liver cell adhesion molecules) en pollos. Se encuentra en el tejido epitelial y su función es mantener la estructura de las capas epiteliales durante el desarrollo y la adultez. Su ligando es otra E-cadherina (adhesión homotípica). Se ha reportado que la expresión de esta molécula se encuentra disminuida en carcinoma de células basales, melanoma y cáncer metastásico. Se postula que al disminuir la adhesión intracelular las células tumorales adquieren capacidad metastásica86-88. La disminución en la expresión de esta molécula, se produce por una disfunción, debida a la mutación del gen de la beta-catenina89-90

La forma sE-cadherina, dosada en suero, se encuentra elevada en varias enfermedades de la piel, que incluyen: pénfigo bulloso, pénfigo vulgaris y psoriasis. También está marcadamente elevada en varios tipos de cáncer incluso metastásico. No se ha encontrado elevada en quemados91-93.

La M-cadherina (cadherina muscular), reportada en murinos, se distribuye en células musculares y en menos proporción en mioblastos, esta molécula se coexpresa con N-cadherina. Se conoce poco acerca de M-cadherina94.

La N-cadherina (cadherina neural) o también denominada A-CAM, N-Cal-CAM, se encuentra en tejido nervioso, músculo cardíaco y esquelético, y cristalino en el ojo. Su ligando es la N-cadherina y se cree que participa en la migración celular y en la adhesión de células nerviosas. E-cadherina, P-cadherina y N-cadherina se asocian a las cateninas para unirse a la actina en el citoesqueleto de las células95

La N-cadherina se ha encontrado en concentraciones elevadas en glioblastoma, rabdomiosarcoma, retinoblastoma y en concentraciones bajas en astrocitoma y tejido nervioso normal 96-98

La P-cadherina (cadherina placentaria), se expresa en placenta y en células epiteliales. Al igual que E-cadherina, tiene un papel importante en la morfogénesis de la piel. Esta cadherina sólo se expresa en la capa basal de la piel, a diferencia de E-cadherina que se expresa en todas las capas de la piel y tiene unión homotípica 99-100

La R-cadherina (cadherina retiniana), se identificó inicialmente en la retina de los pollos, luego se reporto que se coexpresa con N-cadherina en neuroblastos en esta ave. Se une a las células homotípicamente y juega un papel importante en el desarrollo de la retina y probablemente en el desarrollo funcional del cerebrol0l

La T-cadherina (cadherina truncada) se distribuye en tejido nervioso, en sustancia blanca lateral y ventral, también en músculo esquelético, corazón, riñón, retina y en niveles bajos en pulmón. Su función se cree que se relaciona al crecimiento axonal, en relación a la migración celular de la cresta neural y mantiene la polaridad de los somites. Sus ligando son T-cadherina y N-cadherina25.

La VE-cadherina (cadherina tipo 2 vascular endotelial), está presente en las células endoteliales al igual que las N-cadherinas, es abundante en órganos muy vascularizados como pulmón y riñón102, aunque también se le ha descrito en células perineurales en nervios periféricos. Se cree que controla la permeabilidad del endotelio vascular y la barrera hematoencefálica103

Se ha observado que la apoptosis endotelial, es inducida por la deprivación de sus factores de crecimiento y correlaciona con la escisión de las beta-cateninas y de las plakoglobulinas, las que forman puentes intracelulares entre VE-cadherinas y actina unida a alfa-cateninas. A nivel extracelular también se produce alteración por la apoptosis ya que las VE-cadherinas que median la interacción entre células endoteliales disminuyen dramáticamente de la superficie de las células104

La OB-cadherina (cadherina osteoblástica) localizada en osteoblastos, se cree que podría tener importancia en la formación del hueso. También se encuentra en muy bajas concentraciones en pulmones, testículos y cerebro105

La Ksp-cadherina (kidney specific cadherin) es específica de riñón y está limitada a las células epiteliales de la membrana basolateral del túbulo renal106

La H-cadherina, es una cadherina recientemente descrita, se ha observado que su expresión disminuye en las células de carcinoma, y que antagoniza el crecimiento tumoral, sugiriendo que su función es mantener un fenotipo celular normal107.

 

Receptores del ácido hialurónico

Este grupo está definido funcionalmente, más que estructuralmente, sus miembros juegan un papel importante en el crecimiento, la diferenciación y la progresión de tumores. Los hialuronatos son componentes sacáridos de la matriz extracelular con propiedades hidrofílicas3. Este grupo tiene dos miembros, ambos codificados por el gen ras, el CD44 y el RHAMM (receptor for hyaluronan mediated motility)108.

CD44

La CD44 ó también denominada Pgp-1, H-CAM, GP90 o HERMES, es una glicoproteína transmembrana relacionada con la interacción entre células y matriz extracelular, se expresa en leucocitos, células epiteliales, células gliales, fibroblastos y células musculares. Se le considera una molécula de adhesión, con acción quimiotáctica para linfocitos en el tejido linfoide de las mucosas (placas de Peyer), además se relaciona a activación leucocitaria, linfopoyesis y metástasis tumoral. Inicialmente se identificaron dos isoformas de CD44, una hematopoyética o estándar o CD44H de 150kD; y otra epitelial de 80-90kD denominada CD44E, que se expresa en líneas celulares de carcinoma y que tiene alta afinidad por superficies cubiertas por hialuronatos, que son los glicosaminoglicanos más importante de la matriz extracelular109-111 La glicoproteína CD44 estimula la agresividad de los tumores a través del estroma rico en hialuronatos, esto se ha demostrado en varias estirpes de células de melanomal12-113 y en linfomas. Otra isoforma conocida como CD44V (o CD44M) se expresa en cáncer de mama, en pólipos adenomatosos, en cáncer de colon y recto114. Esta molécula tiene como ligandos al ácido hialurónico, fibronectina, colágeno: osteopontina y la quimoquina MIP-1 beta, estos ligandos se expresan en células endoteliales y en la matriz extracelular

RHAMM

La proteína RHAMM de 58 kD., activa un mecanismo locomotor que permite la adhesión entre las células115-117 por inducción transitoria de la fosforilación de la proteína tirosina al comportarse como una tirosina quinasa118.

RHAMM se expresa en la mayoría de linfocitos B periféricos y se cree que está relacionado a su activación, en medula ósea no se expresa en células normales, pero sí en células de mieloma múltiple, habiéndose encontrado también en algunas subpoblaciones de linfoma no Hodking. RHAMM no se expresa en células T periféricas119-120. Esta molécula probablemente tenga varias isoformas, se ha comprobado la existencia de una forma soluble, que inhibe la locomoción de fibroblastos y se sugiere que existe un balance entre las isoformas, que determina en parte la motilidad de las células. También se especula que RHAMM tendría un papel en la metastásis121.

Receptores de la proteína tirosina fosfatasa

La familia de receptores de la proteína tirosina fosfatasa (RPTP), se relacionan a la señal intracelular y la regulación de la adhesión célula a célula, ya que la fosforilación produce adhesión focal Estas moléculas tienen un dominio extracelular que es similar al de las moléculas de adhesión y un dominio citoplasmático con actividad catalítica relacionado exclusivamente a la señal intracelular Los miembros más importantes de este grupo de moléculas son CD45, CD135, CD148 y LAR.

CD45

EL receptor CD45, también denominado LCA (leukocyte common antigen), es una glicoproteína que no sólo se expresa en células hematopoyéticas nucleadas como se pensaba, pues se ha identificado en células de Langerhans epidermales122 y en células endoteliales estimuladas con IL-1, en este caso la isoforma CD45RO123.

La principal función de CD45 es regular la activación de leucocitos, principalmente de los linfocitos. También se relaciona a la fosforilación reversible, como medio de controlar el crecimiento y división de las células eucariotas124-125

CD45 tiene varias isoformas: CD45RA identificado en humanos y CD45RC en ratas, que se expresan principalmente en linfocitos T y B; el CD45RB identificado en ratones se expresa en linfocitos T y B, y en monocitos. El CD45RO (o también denominado CD45R low) en humanos se expresa en mayor porcentaje en granulocitos y se incrementa con la edad y con la exposición antigénica, define a las células "memoria". Se ha determinado que CD45RA se expresa tempranamente en células "inocentes" durante la maduración intratímica126

Se ha observado que CD45, en las células T regula la unión de CD3 con el receptor de la célula T (TCR) 127-128 e induce agregación de células T y monocitos, dependiente de las moléculas de adhesión LFA-1/ICAM-1129 y de timocitos entre sí, dependiente de LFA-1/ICAM-3, lo que tendría particular importancia en la diferenciación de linfocitos

T 130

CD135

Este receptor. también denominado FLT3, FLK2 0 STK 1, es una proteína de 130 a 150kD; que se expresa en células CD34+ y en células de carcinoma131 y que estimula la producción del factor de estimulación de colonias de granulocitos y macrófagos (GM-CSF)132 . El ligando de CD135 actúa sobre células hematopoyéticas tempranas, estimulando de manera sinérgica con stem cell factor (SCF), además factores estimulantes de colonias y citoquinas importantes para la hematopoyesis normal133.

CD148

Este receptor también conocido como HPTPeta, p260, oDEP-1 es una proteína de 200 a 260 kD., que se expresa al igual que CD45 en las células hematopoyéticas, principalmente en células B, monocitos y granulocitos. Su función está relacionada a la señal de transducción en los linfocitosl34.

LAR

LAR (leukocyte antigen-related protein) con función en la regulación de la fosforilación entre célula-célula, o célula-matriz extracelular posee un dominio extracelular similar a inmunogiobulinas y fibronectina tipo III. LAR se expresa en células endoteliales, células de músculo liso y cardíaco135. Esta proteína también se expresa en células epiteliales proliferantes o progenitoras y es importante para regular las señales celulares esenciales, pero la sobreproducción de esta molécula, activa la vía de las caspasas en el intracelular e induce apoptosis136

 

APLICACIONES TERAPEUTICAS

Las moléculas de adhesión celular. son potenciales agentes terapéuticos como se ha podido demostrar en animales de experimentación, al bloquear con anticuerpos monoclonales epítopes funcionales de la moléculas de adhesión y evitando así, la formación de lesiones inflamatorias.

Los más cercanos campos de aplicación de estas moléculas serían prevención del daño por reperfusión isquémica, fracaso multiórganos por shock y rechazo agudo de injertos. Por ejemplo anti-ICAM-1 se ha ensayado en humanos para evitar rechazos renales en pacientes de alto riesgo, y también en pacientes con artritis reumatoide donde se ha observado una mejoría objetiva.

En el campo de la farmacología, un objetivo importante es el diseño de nuevos fármacos capaces de inhibir o bloquear la expresión de moléculas de adhesión de manera selectiva. En la actualidad existen fármacos que inhiben estas moléculas de manera indirecta a través de una inhibición de sus mecanismos inductores137-139.

---

REFERENCIAS BIBLIOGRAFICAS

1. Huston DP The biology of the immune system. JAMA 1997 , 278:1804-14.

2. Frenette PS, Wagner DD. Molecular Medicine-Adhesion Molecules Part 1 -N Eng J Med AÑO 334(23): 1526-1529

3. Freemont AJ, Hoyland JA. Cell adhesion molecules, Clin Mol Pathol 1996,

49(6):321-30.

4.Freemont AJ. Adhesion molecules. J Mol Pathol 1998; SI: 175-84.

5. Collins TL Kassner PD, Bierer BE, Burakoff SJ. Adhesion receptors in lymphocyte activation. Curr Opin immunol 1994 , 6(3): 385-393.

6. Schwartz R. Costimulation of T lymphocytes: the role of CD28, CTLA-4, and B7/ BB1 in interleukin-2 production and immunotherapy. Cell 1992 , 71(7): 1065-8.

7. Jenkins MK, DeSilva DR, Johnson JG, Norton SD. Costimulating factors and signals relevant for antigen presenting cell function. Adv Exp Med Biol 1993: 329: 87-92.

8.Hogg N, Berlin C Structure and function of adhesion receptors in leukocyte trafficking. Immunol Today 19951 16(7) 327-9.

9. Granger DN, Kubes P The microcirculation of leukocyte-endothelial cell adhe sion. J Leukoc Biol 1994: 55(5): 662-75.

10. Steeber DA, Campbell MA Basit A Ley K, Tedder TF Optimal selectin-mediated rolling of leukocytes during inflammation in vivo requires intercellular adhesion molecule- 1 expression. Proc Natl Acad So USA 1998; 95(l 3): 7562-7.

11. Gorski A. The role of cell adhesion molecules in immunopathology. Immunol Today 1994, 15(6) 251-5.

12. Cheresh DA. Structural and biologic properties of integrin-mediated cell adhesion. Clin Lab Med 1992, 12 (2): 217-36.

13. Ruoslahti E. Integrins. J Clin Invest 1991: 87(1): 1-5.

14. Hemler ME. VLA proteins in the integrin family: structures, functions, and their role on leukocytes. Annu Rev Immunal 1990: 8: 365-400.

15. Abelda SM, Buck CA. Integrins and other cell adhesion molecules. Faseb J 1990, 4(11): 2868-80.

16. Larson IRS, Springer TA. Structure and function of leukocyte integrins. Immunol Rev 1990, 114 181-2 17.

17. D'Souza S, Ginsberg M, Burke T, Stephen C, et al. Localization of Arg-Gly-Asp recognition site within an integrin adhesion receptor Science 1998; 242; 91-3.

18. D'Souza SE, Ginsberg MH, Plow EF Arginyl-glycyl-aspartic acid (RGD): a cell adhesion motif, Trends Biochem So 1991; 16(7): 246-50.

19. Hynes RO. Integrins: versatility modulation, and signaling in cell adhesion. Cell 1992; 69(1): 11-25.

20. Dransfield I, Cabanas C, Craig A Hogg N. Divalent cation regulation of the function of the leukocyte integrin LFA-1. J Cell Biol 1992, 1 16(l): 2 19-26.

2 1. Springer TA Dustin ML, Kishimoto TK Marlin SD. The lymphocyte function-associated LFA-1, CD-2, and LFA-3 molecules: cell adhesion receptors of the immune system. Annu Rev Immunol 1987, 5: 223-52.

22. Abramson JS, Mills EL, Sawyer MK Regelman WR, Nelson JD, Quie PG. Recurrent infections and delayed separation of the umbilical cord in an infant with abnormal phagocytic cell locomotion and oxidative response during particle phagocytosis. J Pediat 1981, 99:887-94,

23. Anderson DC, Springer TA. Leukocyte adhesion deficiency: an inherited defect in the Mac-1, Lfa-l, and p150,95 glycoproteins. Annu Rev Med 1987: 38:175-194.

24.Montgomery RR, Kunicki TJ, Taves C, Pidard D, Corcoran M. Diagnosis of Bernard-Soulier syndrome and Glanzmanns thrombasthenia with a monoclonal assay on whole blood. J Clin Invest 1983, 7 1(2): 385-9

25.Pigot R, Power C. The adhesion molecule. In: Basic principles and clinical correlates Ed. Gallin JI, Goldstein IM, Snyderman R. 2nd Ed. 1992. Raven Press.

26. Cox D, Aoki T, Seki G, et al. The pharmacology of the integrins. Medicinal Research Reviews 1994: 14(2) 195-228,

27. Cheresh DA. Structure, function and biological properties of integrin alpha V beta 3 on human melanoma cells. Cancer Metastasis Rev 199 1; 10( 1): 3-10.

28. Felding-Habermann B, Mueller EM, Romerdahl CA Cheresh DA. Involvement of integrin alpha V gene expression in human melanoma tumorigenicity, J Clin Invest 1992; 89(6): 2018-22.

29. Montgomery AM, Reisfeld RA, Cheresh DA Integrin alpha v beta 3 rescues melanoma cells from apoptosis in three-dimensional dermal colagen. Proc Natl Acad Sci USA 1994; 91(9): 8856-60.

30. Nip J, Shibata H, Loskutoff DJ, Cheresh DA, Broct P Human melanoma cells derived from lymphatic metastases use integrin alpha v beta 3 to adhere to lymph node vitronectin. J Clin Invest 1992; 90(4): 1406-13,

31. Cheresh DA. Structure, function and biological properties of integrin alpha v beta 3 on human melanoma cells. Cancer Metastasis Rev 1991 10(1): 3-10,

32. Schaapveld RQ, Borradori L, Geerts D, van-Leusden MR, et al. Hemidesmosome formation is initiated by the beta4 integrin subunit, requires complex formation of beta4 and HD1/plectin, and involves a direct interaction between beta4 and the bullous pemphigoid antigen 180. J Cell Biol 1998; 142(1) 271-84.

33. Aho S, Uitto J. Direct interaction between the intracelular domains of bullous pemphigoid antigen 2 (BP180) and beta4 integrin, hemidesmosomal components of basal keratinocytes Biochem Biophys Res Commun 1998; 243(3): 694-9.

34. Pulkkinen L, Vitto J. Hemidesmosomal variants of epidermolysis bullosa. Mutations; in thealpha6 beta4 integrin and the 180-kD. bullous pemphigod antigen/ type XVII collagen genes. Exp Dermatol 1998, 7(2-3): 46-64

35. Pulkkinen L, Kim D, Vitto J. Epidermolysis bullosa with pyloric atresia: novel mutations in the beta4 integrin gene (ITGB4). Am J Pathol 1998; 152: 157-66.

36. Garzino-Demo P Carrozzo M, Trusolino L Savoia P. Gandolfo S, Marchisio PC. Altered expression of alpha6 integrin subunit in oral squamous cell carcinoma and oral potentially malignant lesions. Oral Oncol 1998;34(3): 204-210.

37. Bata-Csorgo Z, Cooper KID, Ting KM, Voorhees JJ, Hammerberg C. Fibronectin and alpha5 integrin regulate keratinocyte cell cycling. A mechanism for increased fibronectin potentiation of T cell lymphokine-driven keratinocyte hyperproliferation in psoriasis. J Clin Invest 1998;101 (7): 1509-18.

38. van Pelt JP Kujpers SH, van de Kerkhof PC, de Jong EM. The CD 1lb/CD18-integrin in the pathogenesis of psoriasis. J Dermatol Sci 1998; 16(2): 135-43.

39. Fawcett J, Holness CL, Needham LA Turley H, Gatter KC, Mason DY, Simmons DL. Molecular cloning of ICAM-3, a third ligand for LFA-1, constitutively expressed on resting leukocytes. Nature 1992, 360: 481-4.

40. Dustin ML Rothlein R, Bhan AK, Dinarello CA Springer TA. Induction by IL-1 and interferon-gamma: tissue distribution, biochemistry, and function of a natural adherence molecule (ICAM-1). J Immunol 1986, 137(l): 245-54.

41. Springer TA. Adhesion receptors of the immune system. Nature 1990,346(6283): 425-34.

42. Staunton DE, Merluzzi VJ, Rothlein R, Barton R, Marlin SD, Springer TA. A cell adhesion molecule, ICAM-1, is the major surface receptor for rhinoviruses. Cell 1989; 56(5): 849-53

43. Greve JM, Davis G, Meyer AM, Forte CP Yost SC, Marlor CW, Kamarck ME, Mc Clelland A. The major human rhinovirus receptoris ICAM-1. Cell 1989; 56(5): 839-47.

44. Craig AG, Berendt AR. The role of ICAM-1 as a receptor for rhinovirus and malaria. Chem Immunol 199 1; 50: 116-34

45. Ockenhouse CF, Ho M, Tandon NN, Van Seventer GA, Shaw S, White NJ, et al. Molecular basis of sequestration in severe and uncomplicated Plasmodium faiciparum malaria: differential adhesion of infected erythrocytes to CD36 and ICAM-1. J Infect Dis 1 64(l): 163-9.

46. Johnson JP Lehmann JM, Stade BG, Rothbacher U, Sers C, Riethmuller G. Functional aspects of three molecules associated with metastasis development in human malignant melanoma. Invasion Metastasis 1989; 916): 338-50.

47. Gosset P Tillie-Leblond Janin A. et al. Expression of E-selectin, ICAM-1 and VCAM-1 on bronchial biopsies from allergic and non-allergic asthmatic patients. Int Arch Alergy Immunol 1995: 106(1): 69-77,

48. Rothlein R, Mainolfi EA Czajkowski M, Marlin SD. A form of circulating ICAM-1 in human serum. J immunol 1991, 147(11): 3788-93.

49. Koide M, Tokura Y, Furukawa F Takigawa M. Soluble intercellular adhesion molecule-I (sICAM-1) in atopic dermatitis. J Dermatol Sci 1994; 8(2): 151-6.

50. Kojima T Ono A. Aoki T, Kameda Hayashi N, Kobayashi Y Circulating ICAM- I levels in children with atopic dermatitis. Ann Allergy 1994, 73(4): 351-5.

51 . Wuthrich B, Joller-Jeelka H, Kagi MK. Levels of soluble ICAM-1 in atopic dermatitis. Mew marker for monitoring the clinical activity? Allergy 1995. 50(1):88-9,

52. Hashimoto S, Imai K Kobayashi T, Amemiya E, Takahashi Y et al. Elevated levels of soluble ICAM-1 in sera from patients with bronchial asthma. Allergy 1993, 48(5): 370-2.

53. Shiota Y, Sato T, Ono T Serum levels of soluble ICAM-1 in asthmatic patient. Arerugi 1993: 42(12): 1782-7.

54. Czech W Krutmann J, Budnik A et al. Induction of intercellular adhesion molecule 1 (ICAM-1) expression in normal human eosinophis by inflammatory cytoquines. J Invest Dermatol 1993, 100(4): 417-23.

55, Stanciu LA Djukanovc R. The role of ICAM-1 on T cells in the pathogenesis of asthma. Fur Respir J 1998;11 (4): 949-57.

56. Bailly P Tontti E, Hermand P Cartron JP Gahmberg CG. The red cell LW blood group protein is an intercellular adhesion molecule which binds to CD11/CD18 leucocyte integrins. Eur J Immunol 1995: (12):3316-20.

57. Tian LI, Yoshihara Y Mizuno T, Mori K, Gahmberg CG. The neuronal glycoprotein telencephalin is a cellular ligand for the CD11a/CD18 leucocyte integrin. J Immunol 1997; 158 (2):928-36.

58. Klatzmann D, Champagne E, Chamaret S, Gruest J, Guetard D, Hercend T, et al. T-lymphocyte T4 molecule behaves as the receptor for human retrovirus LAV. Nature 1984, 312 (5996): 767-8.

59. Vermot-Desroches C, Rigal D, Escaich 5, Bernaud J, Pichoud C, Lamelin JP Trepo C. Functional epitope analysis of the human CD11 a/CD18 molecule (LFA-1, lymphocyte function-associated antigen1) involved in HIV-1 -induced syncytium formation. Scand J Immunol 1991; 34 (4): 461-70.

60. Gruber MF Webb IDS, Gerrard TL, Mostowski HS, Vujcic L, Golding H. Reevaluation of the involvement of the adhesion molecules ICAM-I /LFA-1 in syncytia formation of HIV-1 -infected subdones of a CEM T-cell leukemic line. AIDS Res Hum Retroviruses 1991, 7(l): 45-53.

61 . Fortin JIF Barbeau B, Hedman H, Lundgren E, Tremblay MJ. Role of the leukocyte function antigen-1 conformational state in the process of human immunodeficiency virus type1 -mediated syncytium formation and virus infection. Virology 1999: 25:257(1):228-38.

62.Koopman G, Parmentier HK Schuurman HJ, Newman W, Meijer CJ, Pals ST Adhesion of human B cells to follicular dendritic cells involves both the lymphocyte function-associated antigen1/intercellular adhesion molecule I and very late antigen4/vascular cell adhesion molecule1 pathways. J Exp Med 1991, 173(6): 1297-1304.

63. Taichman DB, Cybulsky MI, Djaffar I, Longenecker BM, Teixido J, et al. Tumor cell surface alpha 4 beta I integrin mediates adhesion to vascular endothelium demonstration of an interaction with the N-terminal domains of INCAM-110/ VCAM-I. Cell Regul 1991: 2(5): 347-55,

64. Damle NK Aruffo A. Vascular cell adhesion molecule1 induces T-cell antigen receptor-dependent activation of CD4+T lymphocytes. Proc Natl Acad Sci USA 1991: 88(15): 6403-7.

65. Cid-Xulgla MC, Esparza-Sanchez J, Otero JM. Moléculas en las interacciones entre los leucocitos, el endotelio y la matriz extracelular (1) Estructura, distribución y función biológica. Med Clin 1997, 108(12) 472-7.

66. Carlos T, Kovach N, Schwartz B, Rosa M, Newman B, et al. Human monocytes bind to two cytokine-induced adhesive ligands on cultured human endothelial cells endothelial-leukocyte adhesion molecule-1 and vascular cell adhesion molecule-1 Blood 1991;77(10): 2266-71.

67. Hakkert BC, Kuijpers TW Leeuwenberg JE van Mourik JA Ross D. Neutrophil and monocyte adherence to and migration across monolayers of cytokine-activated endothelial cells: the contribution of CD18, ELAM-1, and VLA-4. Blood 1991;78(l 0): 2721-6.

68. Berg EL, Mullowney AT, Andrew DP Goldberg JE, Butcher EC. Complexity and differential expression of carbohydrate epitopes associated with L-selectin recognition of high endothelial venules. Am J Pathol 1998; 152(2): 469-77.

69. Polley MJ, Phillips ML, Wayner E, Nudelman E, Singhal AK, Hakomori S, Paulson JC. CD62 and endothelial cell-leukocyte adhesion molecule 1 JELAM-1) recognize the same carbohydrate ligand, sialyl-Lewis x. Proc Natl Acad Sci USA 1991: 88(14): 6224-8.

70. Berg E, Yoshino T, Rott L, Robinson M, Warnock RA, et al. The cutaneous lymphocyte antigen is a skin lymphocyte homing receptor for the vascular lectin endothelial cell-leukocyte adhesion molecule 1. J Exp Med 1991; 174 1461-6.

71. Picker LJ. Control in lymphocyte homing. Curr Opin Immunol 1994, 6:394-406.

72. Mojcik CF, Shevach EM. Adhesion Molecules. Arthr Rheum 1997, 40(6):991-1004.

73. Gallin JI, Goldstein IM, Snyderman R. Inflammation: Basic Principles and Clinical Correlates Cap 21; 1992, pp 407-419 Raven Press Ltd.

74, Nooijen PT Westphal A Eggermont AM Schalkwoik C, Max R, et al, Endothelial P-selectin expression is reduced in advanced primary melanoma and melanoma metastasis. An J Pathol 1998; 152(3): 679-82.

75. Wolkerstorfer A Laan MP Savelkoul HE Negens HJ, etal. Soluble E-selectin, other markers of inflammation and disease severity in children with atopic dermatitis. Br J Dermartol 1998, 138(3): 431-5.

76. Kayal S,JaisJP. Aguini N, Chaudiere J, Labrousse J. Elevated circulating E-selectin, intercellular adhesion molecule 1, and von Willebrand factor in patients with severe infection. Am J Respir Crit Care Med 1998; 157(3 Pt 1): 776-84,

77. Ranscht B. Cadherins and catenins interactions and functions in embryonic development. Curr Opin Cell Biol 1994; 6(5): 740-6.

78. Kemler R. From cadherins to catenins: cytoplasmic protein interactions and regulation of cell adhesion. Trends Genet 1993 9(9): 317-21,

79. Gumbiner BM, McCrea PD. Catenins as mediators of the cytoplasmic functions of cadherins. J Cell Sci 1993: Suppl.: 17: 155-8.

80.Wheeler GN, Parker AE, Thomas CL, Ataliotis P Poynter D,Arnemann J, Rutman AJ, et al. Desmosomal glycoprotein DGI, a component of intercellular desmosome junctions, is related to the cadherin family of cell adhesion molecules. Proc Natl Acad Sci USA 1991; 88(l1): 4796-800.

81. Koch PJ, FrankeWWW Desmosomal cadherins: another growing multigene family of adhesion molecules. Curr Opin Cell Biol 1994; 6(5): 682-7.

82.Cozzani E, Nicolas JF Reano A Schmitt D. The desmosome: structure, function and acquired pathology Pathol Biol Paris 1994; 42(6): 603-11.

83.Heid H.W Schmidt A Zimbelmann R, Schafer S, Winter Simanowski S, et al. Cell type-specific desmosomal plate proteins of the plakoglobin family plakophilin I (band 6 protein), Differentiation 1994; 58(2): 113-31.

84 .Garrod D, Chidgey M, North A, Desmosomes : differentiation, development, dynamics, and disease. Curr Opin Cell Biol 1996, 8: 670-8,

85.Lin MS, Mascar6 JIM Jr, Liu Z, Espar)a A, Diaz LA. The desmosome and hemidesmosome in cutaneous autoimmunity. Clin Exp Dermatol 1997, 107(supl 1): 9-15,

86.Tang A, Eller MS, Hara M, Yaar M, Hirohashi S, Gilchrest BA. E-cadherin is the major mediator of human melanocyte adhesion to keratinocytes; in vitro. J Cell Sci 1994: 107 ( Pt 4): 983-92.

87. Pizarro A, Benito N, Navarro P Palacios J, Cano A et al. E-cacherin expression in basal cell carcinoma. Br J Cancer 1994, 69(l): 157-62.

88. Shiozaki H, Doki Y, Oka H, lihara K, Miyata M, et al. E-cadherin expression and cancer invasion and metastasis. Hum Cell 1993, 6(2): 94-9.

89.Kawanishi J, Kato J, Sasaki K, Fuji S, Watanabe N, Niitsu Y Dysfunction of E-cadherin due to mutation of beta-catenin in a scirrhous gastric cancer cell line. Nippon-Rinsho 1995: 53(7): 1590-4.

90.Mareel M, Vleminckx K, Vermeulen S, Bracke M, Van-Roy F. F-cadherin expression: a counterbalance for cancer cell invasion. Bull Cancer Paris 1992; 79(4): 347-55.

91. Furukawa F Takigawa M, Matsuyoshi N, Shirahama 5, Wakita H, et al. Cadherins in cutaneous biology. J Dermatol 1994; 2 (11): 802-13.

92. Matsuyoshi N, Tanaka T, Toda K, Okamoto H, et al. Soluble E-cadherin: a novel cutaneous disease marker. Br J Dermatol 1995; 132(5): 74 5-9.

93.Katayama M, Hirai S, Kamihagi K, Nakagawa K Yasumoto M, Kato 1. Soluble Ecadherin fragments increased in circulation of cancer patients. Br J Cancer 1994, 69(3): 580-5.

94.Rose 0, Rohwedel J, Reinhardt S, Bachmann M, et al. Expression of M-cadherin protein in myogenic cells during prenatal mouse development and differentiation of embryonic stern cells in culture. Dev Dyn 1994, 201: 245-9.

95. Wheelock MJ, Knudsen KA. Cadherins and associated proteins. In Vivo 1991,5(5); 505-13.

96.Shinoura N, Paradies NE, Warnick RE, Chen H, Larson JJ, et al. Expression of Ncadherin and alpha-catenin in astrocytomas and glioblastomas. Br J Cancer 1995 ';72(3): 627-33.

97.Soler A Johnson K, Wheelock M, Knudsen K. Rhabdomyosarcoma-derived cell lines exhibit aberrant expression of the cell-cell adhesion molecules N-CAM, N-cadherin, and cadherin-associated proteins. Exp Cell Res 1993, 208: 84-93.

98.Schiffman JS, Grunwald GB. Differential cell adhesion and expression of Ncadherin among retinoblastoma cell lines. Invest Ophthalmol Vis Sci 1992, 33(5): 1568-74.

99.Fujita M, Furukawa F Fujii K, Horiguchi Y Takeichi M, Imamura S. Expression of cadherin cell adhesion molecules during human skin development: morphogenesis ofepidermis, hair follicles and eccrine sweat ducts. Arch Dermatol Res 1992; 284 (3): 1 59-66

100. Pizarro A Gamallo C, Benito N, Palacio J, Quintanilla M, Cano A Contreras F. Differential patterns of placental and epithelial cadherin expression in basal cell carcinoma and in the epidermis overlying tumours. Br J Cancer 1995;72: 327-32.

101. Ganzler Sl, Redies C. R-cadherin expression during nucleus formation in chicken forebrain neuromeres. 1995 J Neurosci. 15(6): 4157-4172.

102. Telo'P Breviario F Huber P Panzen C, Dejana E. Identification of a novel cadherin (vascular endothelial cadherin-2) located at intercellular junctions in endothelial cells. J Biol Chem 19981 273(28)17565-72.

103. Smith ME, Jones TA Hilton D. Vascular endothelial cadherin is expressed by perineurial cells of peripheral nerve. Histopathology 1998, 32(5): 411-3

104. Herren B, Levkau B, Raines EW, Ross R. Cleavage of beta-catenin and plakoglobin and shedding of VE-cadherin during endothelial apoptosis: evidence for a role for caspases and metalloproteinases. Mol Biol Cell 1998, 9(6): 1589-601.

105. Okazaki M, Takeshita S, Kawai S, Kikuno R, Tsujimura A, Kudo A, Amann E. Molecular cloning and characterization of OB-cadherin, a new member of cadherin family expressed in osteoblasts. J Biol Chem 1994, 269(l6): 12092-8.

106. Thomson RE, Igarashi P Biemesderfer D, Kim R, et al. Isolation and cDNA cloning of Ksp-cadherin, a novel kidney-specific member of the cadherin multigene family J Biol Chem 1995;270(29): 17594-601.

107. Lee SW Reimer CL, Campbell D.B, Cheresh P Duda RB, Kocher 0. H-cadherin expression inhibits in vitro invasiveness and tumor formation in vivo. Carcinogenesis 1998, 19 (6): 1157-9.

108. Turley EA, Austen L, Moore D, Hoare K. Ras-transformed cells express both CD44 and RHAMM hyaluronan receptors: only RHAMM is essential for hyaluronan promoted locomotion. Exp Cell Res 1993; 207(2): 277-82.

109. Goi T, YamaguchiA, Nakagawara G, Furukawa K, Shiku H. The role of CD44 adhesion molecules. Nippon Rinsho 1995; 53(7) 1688-93

110. Sy MS, Guo YJ, Stamenkovic I. Distinct effects of two CD44 isoforms on tumor growth in vivo. J Exp Med 1991; 174(4): 859-66.

111. Stamenkovic I, Aruffo A Amiot M, Seed B. The hematopoietic and epithelial forms of CD44 are distinct polypelptides; with different adhesion potentials for hyaluronate-bearing cells. Embo J 1991. 10(2): 343 -8

112. Thomas L, Etoh T, Stamenkovic 1, Mihm MC Jr, Byers HR Migration of human melanoma cells on hyaluronate is related to CD44 expression. J Invest Dermatol 1993; 100(2): 115-20.

113. Bartolazzi A Peach R, Aruffo A Stamenkovic I. Interaction between CD44 and hyaluronate is directly implicated in the regulation of tumor development. J Exp Med 1994, 180;(1): 53-66.

114. Thomas L. CD44, the hyaluronic acid cell receptor. Its role in neoplastic invasion and metastatic dissemination. Bull Cancer Paris 1992 ;80(10): 833-44.

115. Turley EA Austen L. Vandeligt K, Clary C. Hyaluronan and a cell-associated hyaluronan binding protein regulate the locomotion of ras-transformed cells. J Cell Biol 1991; 112(5): 104 1-7.

116. Turley EA Austen L Moore D, Hoare K. Ras-transformed cells express both CD44 and RHAMM hyaluronan receptors: only RHAMM is essential for hyaluronan promoted locomotion. Exp Cell Res J 993, 207(2): 277-82.

117. Yang B, Hall C, Yang BL, Savani RC, Turley EA. Identification of a novel heparin binding domain in RHAMM and evidence that it modifies HA mediated locomotion of ras-transformed cells. J Cell Biochern 1994, 56(4): 455-68.

118. Hall CL, Wang C, Lange LA Turley EA. Hyaluronan and the hyaluronan receptor RHAMM promote focal adhesion turnover and transient tyrosine kinase activity. J Cell Biol 1994, 12 6(2): 575-88.

119. Turley EA Belch AJ, Poppema S, Pilarski LM. Expression and function of a receptor for hyaluronan-mediated motility on normal and malignant B lymphocytes. Blood 1993, 81(2): 446-53.

120. Pilarski LM, Miszta H, Turley EA. Regulated expression of a receptor for hyaluronan-mediated motility on human thymocytes and T cells. J Immunol 1993; 150(10): 4292-302.

121. Pilarski LM, Masellis Smith A Belch AR, Yang B, Savani RC, Turley EA. RHAMM, a receptor for hyaluronan-mediated motility, on normal human lymphocytes, thymocytes and malignant B cells: a mediator in B cell malignancy? Leuk Lymphoma 1994, 14(5-6): 363-74,

122. Bieber T, Jurgens M, Wollenberg A, Sander E, Hanau D, de la Salle H. Characterization of the protein tyrosine phosphatase CD45 on human epidermal Langerhans cells Eur J Immunol 1995, 25(2), 317-21,

123. Forsyth KD, Chua KY, Talbot V, Thomas WR. Expression of the leukocyte common antigen CD45 by endothelium. J immunol 1993; 150(8 Pt 1): 347 1-7.

124. Trowbridge IS, Thomas ML. CD45: an emerging role as a protein tyrosine phosphatase required for lymphocyte activation and development. Annu Rev immunol 1994, 12: 85-116.

125. Koretzky GA. Role of the CD45 tyrosine phosphatase in signal transduction in the immune system. FASEB J 1993, 7(5): 420-6,

126. Clement LT. Isoforms of the CD45 common leukocyte antigen family: markers for human T-cell differentiation. J Clin Immunol 1992, 12(1):1 -10.

127. Turka LA, Kanner SB, Schieven GL, Thompson CB, Ledbetter JA. CD45 modulates T cell receptor/CD3-induced activation of human thymocytes; via regulation of tyrosine phosphorylation. Eur J Immunol 1992, 22(2): 551-7.

128. Novak TJ, Farber D, Leitenberg D, Hong SC, Johnson P, Bottomly K. Isoforms of the transmembrane tyrosine phosphatase CD45 differentially affect T cell recognition. Immunity 1994, 1(2): 109-19.

129. Lorenz HM, Lagoo AS, Hardy KJ. The cell and molecular basis of leukocyte common antigen (CD45)-triggered, lymphocyte function-associated antigen-1/intercellular adhesion molecule1--dependent leukocyte adhesion. Blood 1994, 83(7): 1862-70,

130. Bernard G, Zoccola D, Ticchioni M, Breittmayer-, Aussel C, Bernard A. Engagement of the CD45 molecule induces homotypic adhesion of human thymocytes through a LFA-1/ICAM-3-dependent pathway. J Immunol 1994; 152: 5161-70.

131. Brasel K, Escobar S, Anderberg R, de Vries P Gruss H, Lyman S. Expression of the flt3 receptor and its ligand on hematopoietic cells. Leukemia 9: 12 12-8,

132. Hudak S, Hunte B, Culpepper J, Menon S, Hannum C, Thompson-Snipes L Rennick D FLT3/FLK2 ligand promotes the growth of murine stem cells and the expansion of colony-forming cells and spleen colony-forming units. Blood 19951 85(l 0): 2747-55

133. Lyman SD, Brasel K, Rousseau AM, Williams DE. The flt3 ligand: a hematopoietic stem cell factor whose activities are distinct from steel factor Stem Cells Dayt 1994, 12 Suppl 1: 99-107

134. De la Fuente-Garcia MA, Nicolas JM, Freed JH, Palou E, Thomas AP, et al. CD 148 is a membrane protein tyrosine phosphatase present in all hematopoietic lineages and is involved in signal transduction on lymphocytes. Blood 1998, 91 (8), 2800-9.

135. Streuli M, Krueger N, Ariniello P, Tang M, Munro J, et al. Expression of the receptor-linked protein tyrosine phosphatase LAR: proteolytic cleavage and shedding of the CAM-like extracellular region. EMBO J 1992; 11(3): 897-907.

136. Weng LP Yuan J, Yu 0. Overexpression of the transmembrane Vosine phosphatase LAR activates the caspase pathway and induces apoptosis. Curr Biol 1998; 26, 8(5): 247-56,

137. Haskard DO. The therapeutic potential of targeting adhesion molecules in rheumatoid arthritis. Cell Adhes Commun 1994, 2(3)~235-8.

138. Kroegel C, Kortsik C, Virchow JC Jr, Werner P Matthys H. Adhesion receptors: pathophysiologic, diagnostic and therapeutic importance, Med Klin 1993, 15: 88(6): 381-7.

139. Cidi Xutgla MC, Coll Vinent, Puig B, Jun Yent JM. Moléculas deadhesión en las interacciones entre los leucocitos, el endotelio y la matriz extracelular (III) Relevancia en clinica humana y aplicaciones terapéuticaspotenciales. MedGin 1997, 108:503-11,