HIPERSENSIBILIDAD DE CONTACTO A CORTICOIDES

Juan Rodriguez - Tafur  D.*

 

 

Los corticoides son el grupo de fármacos más usados para el tratamiento tópico y sistémico de las enfermedades inflamatorias y alérgicas. Usados como fármacos tópicos desde 1952, han demostrado gran eficacia, aunque pueden producir efectos secundarios como atrofia, rosácea, estrías e infecciones secundarias y además comportarse como alergenos, produciendo reacciones de hipersensibilidad(1). La hipersensibilidad a corticoides fue descrita en 1959, sin embargo ahora existen razones para suponer que los corticoides están siendo usados excesivamente, debido al aumento de la diferentes formas de alergia a estos productos. En parte el abuso en su uso puede producir sensibilizaciones y/o reacciones cruzadas. La prueba de la existencia de reacciones cruzadas está dada por las reacciones de hipersensibilidad a corticoides a los cuales el paciente nunca fue expuesto, un ejemplo de esto son las reacciones a budesonida y prednicarbato(2,3). La alergia de contacto a corticoides tiene una incidencia de 0.5% a 5%, pero las estadísticas varían de reporte a reporte y de un centro a otro(4-8). Esto depende de la selección de la prueba cutánea, del paciente, la enfermedad precedente de la piel(6), hábitos de prescripción y tipos de corticosteroides usados en cada país(6,9,10) y los ensayos y métodos de lectura usados para demostrar la alergia. Los pacientes con sensibilidad alérgica a corticoides presentan dermatitis de larga data que no responden a la aplicación local de corticoides. La alergia por administración tópica de corticoides es mas frecuente que por administración sistémica pudiendo desencadenar reacciones anafilácticas graves(11). Las respuestas de hipersensibilidad de tipo IV o hipersensibilidad retardada son frecuentes pero también hay reacciones de tipo I o de hipersensibilidad alérgica por anticuerpos IgE.

En los últimos años, el "modelamiento" molecular ha demostrado ser una herramienta en los estudios de interacción de la conformación de la droga con su receptor y el análisis de la relación de la estructura con su actividad(12-13). Pero a pesar del gran potencial de estas técnicas, no se ha analizado extensamente los modelos de reacción cruzada en la dermatitis alérgica de contacto; esto es debido a la heterogeneidad de las poblaciones de pacientes así como a la heterogeneidad de las historias clínicas, en donde el problema fundamental es distinguir entre una reacción cruzada y la sensibilización. El problema es que los estudios que relacionan actividad con estructura son muy complejos por la gran variedad de moléculas que tendrían que estudiarse.

Es por eso que la investigación clínica de la dermatitis de contacto a corticoides, donde muchas sustancias son ensayadas en grandes poblaciones de pacientes, representan una buena oportunidad para realizar estudios de la relación estructura y actividad. Del análisis estadísticos de estos datos clínicos, ha sido posible avanzar experimentalmente y establecer una hipótesis basada en los patrones de las reacciones cruzadas. Fue Coopman y col. en 1989 quienes plantearon la hipótesis de que las reacciones cutáneas a corticoides ocurrían más frecuentemente dentro de ciertos grupos de corticoides dividiéndolos en cuatro grupos según su estructura química(14). Así la frecuencia de la positividad de las pruebas epicutáneas (pruebas de parche) con ciertos corticoides dependen de la capacidad alergénica de sus moléculas así como de sus reacciones cruzadas con otros corticoides(15).

La hipersensibilidad alérgica a corticoides tiene importantes consecuencias terapéuticas tanto locales como sistémicas como ha sido demostrado en diferentes casos clínicos.

Fue Burckhardt en 1959 el primero en describir la hipersensibilidad de contacto inducida por corticoide. Esporádicamente han sido reportados casos en los últimos años pero no ha sido hasta 1980 donde se ha producido una elevación de la frecuencia con una incidencia de 0.5 a 5%(2, l6). Tales estadísticas se obtuvieron cuando se hicieron pruebas epicutáneas en pacientes con dermatitis debido a la sospecha de hipersensibilidad alérgica de contacto a corticosteroides; en estos ensayos se usaron moléculas de corticoides de marca. Aun cuando los corticoides actúen como sensibilizadores, mantienen su potencial antiinflamatorio, por lo que los signos clínicos de alergia a ellos no siempre son obvios(2) . En la aplicación local de corticoide implicado en una lesión cutánea, la dermatitis será modificada probablemente por la acción antiinflamatoria del mismo corticoide(11) y el eczema local tratado puede evolucionar a una dermatitis crónica o puede haber deterioro de una dermatitis previa(18-22). Ha sido reportado edema genital con eritema y vesículas por prednicarbato(21). La dermatitis alérgica por contacto a Budesonida fue descrita por primera vez por Van Hecke y col. en 1980(24). Además han sido reportadas dermatitis de contacto con reacciones similares al eritema multiforme por Budesonida(25). También ha sido observado edema angioneurótico agudo de la cara y una reacción eczematosa exudativa después del tratamiento con Budesonida local(26). Los corticoides inyectables pueden dar lesiones eczematosas en el lugar de la inyección. La introducción de la terapia de corticoides por inhalación permitió el uso de estos fármacos en el tratamiento de enfermedades respiratorias como el asma bronquial alérgica y la enfermedad pulmonar obstructiva crónica desde los años setenta así como en las enfermedades inflamatorias de la mucosa nasal como la rinitis alérgica. Fue Meding y Dahlberg en 1986 quienes reportaron el primer caso de alergia de contacto a Budesonida intranasal por spray(27).

En los casos confirmados de hipersensibilidad de contacto a corticoides por pruebas de parche (pruebas epicutáneas) la administración por vía nasal o pulmonar, produce efectos adversos además de signos y síntomas sistémicos. Los efectos locales por la aplicación de Budesonida intranasal o Pivalato de Tixocortol tienen un rango que va desde la congestión nasal(28-31), prurito(32,33), ardor nasa(33,34) sensación de amargor de la cavidad nasal(27), agravamiento de la rinitis(34-36), hasta la perforación del septo nasal(37). La administración de corticoide inhalado por vía pulmonar ha producido prurito, sequedad, eritema y edema de la boca(34) y tos seca(38) así como odinofagia(34,39). Se ha reportado estomatitis de contacto por pastillas de Pivalato de Tixocortol(40). Se han reportado síntomas y signos sistémicos por el uso de Pivalato de Tixocortol así como de Budesonida intranasal describiéndose lesiones eczematosas de cara (27,30-32,36,38,41,42), extendidas algunas veces a tronco(43) y flexuras(19,41). (Foto 1)

La inhalación de Budesonida por pacientes con asma puede producir tanto lesiones eczematosas como eritematosas en cara y cuerpo(44) así como urticaria(45). Además se han observado efectos que comprometen a la piel por el uso de corticoides inhalados en pacientes donde no se realizaron pruebas epicutáneas o éstas dieron reacción negativa. Un caso de dermatitis espongiótica ocurrió después de la inhalación de Budesonida(46) pero no se realizaron las pruebas epicutáneas por lo que la naturaleza exacta de la reacción no fue establecida.

Existen detalles a tener en cuenta para la detección de alergia por contacto a corticoides como los métodos de la prueba de parche, la selección de las concentraciones apropiadas del fármaco y los vehículos, la lectura de las reacciones que se debe realizar tardíamente (entre el 6to a 7mo día)(47), el efecto de "borde" y las reacciones falso negativas y falso positivas. Además la dificultad en la selección del método de parche en parte es debido al efecto anti-inflamatorio del corticoide, que puede suprimir la respuesta alérgica y el nivel de sensibilidad alérgica de cada individuo puede influir significativamente en el resultado de la prueba(48). La biodisponibilidad del corticoide ensayado es un problema, ya que las pruebas de parche se hacen en piel intacta de la espalda y no en piel lesionada donde ésta es mayor. Una baja concentración de corticoide de producto comercial puede causar hipersensibilidad de contacto en piel lesionada pero puede dar una prueba negativa de parche en piel intacta(49).

Las reacciones falso negativas se deben a variantes fisicoquímicas, como el tamaño molecular del corticoide o del cristal y la lipofilidad de la molécula. Una solubilidad pobre del corticoide en prueba de parche puede producir una penetración inadecuada en la piel y como consecuencia baja concentración del alergeno en la epidermis para desencadenar la reacción. Es importante el efecto vasoconstrictor del corticoide que empalidece la zona, esto se observa en la primera lectura en los corticoides mas fuertes. Lo contrario es la vasodilatación reactiva que se presenta como un eritema en el sitio de la prueba de parche; ésta reacción tiene que mantenerse en observación porque podría ser el inicio de una reacción alérgica. Contrario al efecto de borde observado(50) en las pruebas de parche, que viene a ser la irritación que ocurre al borde de la cámara del parche, se observa en corticoides un fenómeno único: en la primera lectura hay a menudo solo infiltración y eritema alrededor del borde de la cámara del parche con un centro completamente claro(51), luego este centro también se vuelve eczematoso. Este efecto se atribuye al efecto anti-inflamatorio del corticoide concentrado en el centro del parche que suprime la respuesta alérgica, que en contraste aparece en el borde de la cámara donde disminuyó la concentración del producto y por ende la potencia anti-inflamatoria(51,52). (Foto II)

Aún no existe acuerdo sobre el vehículo y la concentración correcta para la prueba de parche con corticoides. Algunos investigadores al obtener reacciones falso negativas han realizado pruebas intradérmicas con la hidrocortisona y otros corticoides. Las pruebas de parche con Budesonida (0.1 % en petrolato o etanol) y con Hidrocortisona, como marcador de hipersensibilidad o Pivalato de Tixocortol (1% en petrolato), detectaron en todos los pacientes pruebas intradérmicas positivas a la Budesonida y al Succinato de Hidrocortisona, respectivamente(53-55). Esto ha demostrado que ambas son pruebas sensibles y específicas, aunque casos adicionales podrían ser descubiertos por las pruebas intradérmicas(55), sin embargo la atrofia cutánea es un efecto colateral que limita su uso práctico.

Gran parte de los corticoides probados en pruebas de parche se hicieron con diluciones de alrededor del 1% (salvo los productos comerciales). Los resultados de Matura(56) y también los de Isaksson y col.(57,58) sugieren que quizás bajas concentraciones (0.01%) deben ser ensayadas para evitar los efectos anti-inflamatorios de los corticoides que producirían una débil reacción alérgica contra la molécula. La elección del vehículo apropiado para las pruebas cutáneas es crítica porque influye fuertemente en la penetración superficial.

El vehículo tiene que ser soluble o debe dispersarse uniformemente para garantizar óptima biodisponibilidad, la cual es generalmente más baja que en las preparaciones comerciales que han sido formuladas para ofrecer una penetración superficial mejorada. Además, el vehículo no debería interferir con los resultados de la prueba de parche. Es más, la preparación de la prueba debe ser estable. Se han usado etanol, petrolato, solución fisiológica de cloruro de sodio, dirnetilsulfoxido y las preparaciones farmacéuticas para las pruebas de parche con corticoides. En los estudios de Mutara(56), se ensayaron, en pacientes con alergia a corticoides, una extensa serie de estos, conteniendo más de 60 productos diluidos en etanol. En el análisis estadístico (test de chi-cuadrado) de los resultados obtenidos probando el Pivalato de Tixocortol al 1% en etanol y petrolato no revelaron diferencia significativa entre los dos vehículos. Los pacientes alérgicos a la Budesonida mostraron reacciones significativamente más positivas (p=0.05) a la Budesonida al 0.1% en etanol que al mismo alergeno diluido en 0.1% en petrolato. Había también una diferencia significativa (P=0.05) entre el etanol y el petrolato como vehículo cuando fue probado con el Butirato-17 de Hidrocortisona al 1%. Cuando se prueba las sustancias diluidas en etanol, la posibilidad de reacciones positivas al propio vehículo tiene que ser considerada; por consiguiente, el etanol tiene que ser probado separadamente(56). Se ha mostrado que los corticoides se degradan en soluciones de etanol durante su almacenaje(59); por consiguiente, soluciones frescas tienen que ser preparadas regularmente. El tiempo de lectura de estos test epicutáneos también es importante se debe efectuar a las 48 horas, 96 horas, y después de 7 días y en algunos casos inclusive después (60).

Coopman y col.(14) en 1989 plantearon la hipótesis de que las reacciones cutáneas a corticoides ocurrían principalmente dentro de ciertos grupos de corticoides. Ellos distinguieron cuatro grupos: el grupo A que incluía a hidrocortisona, pivalato tixocortol y grupos relacionados, el grupo B que incluía al acetónido de triamcinolona, amcinonida y compuestos relacionados; el grupo C que comprendía a la betametasona, dexametasona y compuestos relacionados; y el grupo D consistente en esteres tales como 17-butirato de hidrocortisona y 17-butirato de clobetasona. Aunque estos hallazgos son sustentados por diferentes casuísticas, se ha descrito que las reacciones cruzadas entre corticoides ocurrían mas frecuentemente dentro de ciertos grupos de corticoides un ejemplo lo constituye la budesonida que esta más frecuentemente involucrada en reacciones cruzadas, no solamente con los corticoides de su propio grupo (grupo B) sino también con algunos ésteres de corticoides del Grupo D(61).

A pesar de que los animales pueden ser sensibilizados a corticoides, algunos autores(62,63) han tratado de sensibilizar cobayos, y sólo lo han conseguido con el pivalato de tixocortol y no con otros corticoides. Los métodos estadísticos y los estudios químicos estructurales tridimensionales han sido usados para analizar la reactividad cruzada. Estudios clínicos así como estudios de la configuración molecular han llevado a clasificar a los corticosteroides en cuatro grupos por su capacidad para producir alergenicidad(15):

Grupo A: tipo la hidrocortisona, ninguna substitución en el anillo D excepto un éster de cadena corta o un tioester en carbono 21 (C21); por ej. el pivalate del tixocortol (Fig. 1).

Grupo B: tipo la acetónida de triamcinolona, una estructura cis-quetal o diol en el C16, ó C17 (Fig. 2). (Fig. 3)

Grupo C: tipo la betametasona: la substitución del metilo en el C16

Grupo D: tipo de 17-butirato de hidrocortisona: un éster de cadena larga en el C17 y C21 con o sin la la substitución del metilo C16.

Hoy para detectar estas reacciones cruzadas y alergias de contacto en importante elegir la sustancia correcta como marcador en las pruebas epicutáneas (test de parche), en un vehículo ideal y además una concentración apropiada. La recomendación es que en las pruebas epicutáneas se use como marcador de alergia de contacto al pivalato de tixocortol el cual es un excelente indicador de alergia a corticoides del Grupo A. Se use el 17-butirato de Hidrocortisona como un indicador del Grupo D, y la Budesonida por su especial estructura como un indicador de los Grupos B y D. Los corticoides del Grupo C parecen no tener reacción cruzada con otros corticoides de los Grupos A, B, y D. Existen productos comerciales para estas pruebas en que se produce una "mezcla" de estos tres indicadores (pivalato de tixocortol, 17 butirato de hidrocortisona y budesonida) no recomendando su empleo, se debe individualizar cada sustancia a probar usando no solo el corticoide sino los vehículos(60).

Los nuevos corticoides tópicos que están apareciendo en el mercado buscan tener un mayor efecto anti-inflamatorio con un metabolismo mejorado y pocos efectos locales. Aunque esto es la meta estos productos aun pueden causar hipersensibilidad de tipo I y IV. Esto ocurre con el prednicarbato y el aceponato de metilprednisolona, los cuales pertenecen al a la clase D2, mientras que corticoides antiguos como la betametasona de clase C y dexametasona y flumetasona en la clase D1 parecen seguros. Es de resaltar que el riesgo de sensibilización se encuentra también reducido en los nuevos productos corticoides como la mometasona(64,65) y propionato de fluticasona(66)

Es de esperarse que en los próximos años puedan desarrollarse corticoides donde el efecto anti-inflamatorio se encuentre disociado de los efectos colaterales tradicionales de estas moléculas, en la actualidad ese es el derrotero que están tomando las investigaciones.

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IMAGENES

 

 

 

 

 

 

 

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* Farmacología, Facultad de Medicina Universidad Nacional Mayor de San Marcos