ARTÍCULOS DE REVISIÓN

SULFONAS

Valdivia Blondet, Luis. +

RESUMEN

Las Sulfonas son útiles en el tratamiento de numerosas afecciones, en las que intervienen los fenómenos inflamatorios y las alteraciones secundarias de las enzmas. Este amplio campo de acción, unido a las reacciones adversas que pueden producir, fundamentalmente la metahemoglobinemia y la hemólisis, hace necesario la revisión de su farmacología, mecanismos de acción y efectos secundarios en orden a su mejor uso.

Palabras clave: Sulfona, Farmacología. Mecanismos de Acción, Efectos Secundarios.

The Sulphones are very useful in the treatment of skin disorders where the imflammatory phenomens mediated by polimorphonuclears, inmunitary mechanisms and secundary enzymatic malfunctions are involved. Due to its broad spectrum of action which includes the adversal reactions, basically the methahemoglobinernia and hemolitic disorders, it is necessary to review its pharmacologic mechanisms and no desirable effects in order to use it the best way.

Key words: Sulfhone , Pharmocology, Mechanism of Action, Adverse Effects.

INTRODUCCIÓN

Las Sulfonas son un arma terapéutica preciosa sobre un número de afecciones, en las que intervienen los fenómenos inmunitarios, las reacciones inflamatorias a polimorfonucleares y las alteraciones secundarias de las enzimas, como son: la lepra, la dermatitis herpetiforme, el penfigoide bulloso, la dermatosis bullosa crónica infantil, la epidermolisis bullosa adquirida, los pénfigos vulgares, los pénfigos foliáceos y seborreicos, el pénfigo benigno familiar crónico o de Hailey, la dermatosis acantolítica de Grover, la pustulosis subcorneal de Sneddon-Wilkinson, la enfermedad de Ofuji, la psoriasis pustulosa, las vasculitis de diferentes tipos, el eritema elevatun diutinum y en la policondritis atrofiante. Tienen además, otras indicaciones no de primera elección, como son el acné conglobata, la acrodermatitis continua de Hallopeau, el pioderma gangrenoso, la pelada o alopecia areata, en el eccema numular, en la pitiriasis rosada de Guibert, en la mucinosis folicular y en la urticaria con hipocomplementinernia y anticuerpos antinucleares: (5, 8, 9, 10, 11, 17, 20, 21, 22, 23, 31, 34, 38, 39, 40, 41, 42, 45, 47, 48, 53).

Es por este campo tan amplio de acción, en el que se usa combinándolos con los cortcoides o reemplazándolos, que este medicamento tiene gran interés actual y justifica el estudio de su farmacología, efectos secundarios y mecanismo de acción para un mejor manejo.

+ Médico Dermatólogo. Doctor en Medicina.

Profesor en Dermatología de la UNMSM.

Asesor del Servicio de Dermatología Médico Quirúrgico y Venereología del Hospital Centralde Aeronáutica.

II HISTORIAS

Las Sulfonas derivan de la Sulfona madre o Diaminodifenil sulfona (DDS), sintetizada por Fromn y Wittman en 1908, al realizar ensayos químicos de colorantes para tintorería. En 1937, Buttle, Stephenson y Foster estudian la farmacología y efecto terapéutico en las infecciones estreptocócicas del ratón blanco. En el mismo año Tillinston, buscando derivados menos tóxicos sintetiza el Promín, derivado bisustituído de la sulfona madre, y Faget y col., en 1941 lo aplica con éxito en el tratamiento de la lepra lepromatosa en Carvilla. (34, 51).

Desde ese entonces, se han buscado y sintetizado derivados mono y bisustituídos de la DDS, con el fin de conseguir mayor eficacia con menor toxicidad (34-44).

III QUÍMICA

La sulfona madre o DDS es la base de todos los compuestos sulfónicos, siendo su constitución química la Siguiente:
 

A partir de ella, por sustitución de un hidrógeno de un grupo o de los dos hidrógenos de los dos grupos por diversos radicales, se obtiene las sulfonas mono y bisustituídas.

Entre la Sulfonas bisustituídas tenemos:

- Promin o Promanida (Parke Davis); pp diamino-difenil sulfona-NN di (dextrosa sulfonato-sódico).

- Diasone o Diamidin: diaminodifenil sulfona formaldehido sulfoxilato disódico. El primero corresponde al nombre dado por la casa Abbot y el segundo por Parke Davis, sintetizado por Bauer y Rossenthal.

- Promizole : 2,4¹ diamino 5-feniltrazol-sulfona, obtenido por Bambas en 1942 en Parke Davis.

- Sulphetrone: 4,4 bis (fenil-propilamino) difenilsulfona tetrasulfonato tetrasódico. Obteniclo en 1938 por Henry y Gray en lab. Wellcome.

- Sulfona J 51: difenilsufona 4,4 bis, azoparaisopropil-metacresol.

Entre las Sulfonas monosustituídas tenemos:

- 1087 MM (aminohidroxietilaminodifenil-sulfona)

- 1500 F (succinil-diamino-difenil-sulfona)

La sulfona madre se presenta en forma de polvo blanco y cristalino, con punto de fusión de 175° C. Es muy estable y puede resistir autoclave sin sufrir alteraciones. Es poco soluble en agua. Soluble en las soluciones de ácido clorhídrico, benceno y etilacetato. Insoluble en las soluciones alcalinas. Su P. M. es de 248.30.

Las sulfonas sustituídas se presentan como polvos blancos, cristalinos, solubles

en agua fría. En medio neutro, o débilmente alcalino dan soluciones estables y pueden ser esterilizados en autoclave, pues resisten temperaturas elevadas. Son solubles en alcohol y disolventes orgánicos, excepto el Sulphetrone que es insoluble en ambos medios. La sulfona J. 51, o Timosulfón es un polvo rojizo parduzco insoluble en agua alcalina y en glicerina, muy soluble en cloroformo y en acetona.

IV METABOLISMO

La farmacocinética es estudiada mediante la DDS marcada con S35 (2) o con C14 (26). El dosaje de componentes diazoatizables o acetilados son igualmente dos índices del metabolismo (14).

La absorción de la DDS es casi completa en el intestino y no se modifica en los pacientes con dermatitis herpetiforme (2), pasa a la circulación y se distribuye rápidamente en los tejidos. El nivel máximo plasmático, después de ingerir 100 mg de DDS, se alcanza a las 46 horas con un máximo de 200 ug por 100 ml. (2). La retención plasmática es asegurada por un ciclo enterohepático, la puesta en circulación de productos almacenados por el organismo y por las fuertes uniones, de las moléculas del producto con las proteínas séricas.

En cuanto a la Sulfonemia eficaz y a la tolerancia, la sulfona es tolerada a una concentración de 1 a 1,5% mg; a concentración de 2% mg aparecen los signos de intolerancia (12).

Se ha observado en estudios, por el método de Bratton Marshall (51), que con dosis de 100 mg día se obtiene sulfonemia de 0,46% mg y de 0,24 mg por 100 a las 24 y 48 horas respectivamente, que son suficientes para la regresión clínico bacteriológica.

Las experiencias de Sheparo, por inoculación en la almohadilla plantar del ratón han permitido averiguar la dosis mínima terapéutica de sulfonas en infección experimental de lepra, pero creemos que deben diferir bastante en relaci6n con la clínica humana porque el metabolismo del ratón es diferente y porque la infección experimental difiere bastante de la lepra.

la distribución de la DDS en el organismo se reparte en los diferentes medios del organismo, existiendo mayor retención en las vísceras (33). Sobre el ratón, la concentración en el hígado es tres veces mayor que en la sangre (19); en la piel, la grasa y las extremidades, la concentración es una y media vez más elevada que en sangre. En la Dermatitis Herpetiforme, las autorradiografías cutáneas no muestran una mayor acumulación de la DDS a nivel de las bullas (2).

- Una vez en el organismo, la DDS sigue varias vías metabólicas:

- Una fracción no sufre transformación 15% de la dosis ingerida es excretada en la orina (14).

- Una parte es glicuroconjugada en el riñón, lo que explica la presencia de mono o diglicurónidos de la DDS en la orina y su ausencia en el suero, (2).

- La DDS es también sometida a acetilación, la mayor parte lenta (15) y el principal metabolito es la monocetil DDS (MADDS).

- Para Israeli y col. la N-oxidación es la vía metabólica principal. Uno de sus metabolitos aislados en la orina es la monohidroxilamina. (26)

- Estos diferentes metabolitos se pueden combinar. Así, Israeli y col. identifican una nuevo compuesto; la monohidroxilamina de 4-acetil-4-aminodifenilsulfona.

En la práctica los derivados metabólicos son múltiples glucurónidos, derivados acetilados, derivados N-hidroxi, derivados azoicos y nitrados, derivados mixtos.

El interés de estos metabolitos reside en la posibilidad de generar efectos secundarios específicos, iniciados o aumentados por factores genéticos, cuales son las diferencias enzimáticas.

En cuanto a la eliminación, 90% de la DDS ingerida es excretada en la orina, 75% en forma de compuestos azoicos y 15% sin variación, (14). La proporción de los diferentes metabolitos urinarios es variable según los autores, dependiendo de los métodos de dosaje y del ph urinario.

V EFECTOS SECUNDARIOS

A.- Complicaciones Hematológicas

1.- De los Glóbulos rojos

Anemia hemolítica

Metahemoglobinemia

2.- De los Glóbulos blancos

Agranulocitosis

Pseudoleucemia

B.- Complicaciones Neuropsíquicas

- Las complicaciones neuropsíquicas menores son frecuentes y se observan al inicio del tratamiento; éstas son:

cefalea, fatiga y nerviosismo.

-Las psicosis son excepcionales.

-Polineuritis de semiología polimorfa, siendo motora la más de las veces, sensitivo-motora o sensitiva pura; de topografía simétrica. Remiten al suspender el tratamiento y aparecen los primeros síntomas al mes del tratamiento o después de varios años.

C.- Complicaciones Hepatodigestivas

-Anorexia, náuseas, vómitos, que remiten al reducir o suspender la medicación.

-Hepatitis que se manifiesta por ictericia de tipo colestático (50) o por alteración de las pruebas de función hepática (18). Los tests biológicos más sensibles son la bilirrubina, las enzimas (SGOT, LDH). Remiten al suspender la sulfonoterapia.

-Se señalan casos de hipoalbuminemia severa (13).

D.- Complicaciones Renales

Estas son excepcionales. El reporte de necrosis papilar renal en un paciente con dermatitis herpetiforme tratada con DDS no prueba claramente la génesis de ésta (23).

E.- Complicaciones Cutáneas

-Toxicodermias: El "Síndrome Sulfónico" con exantema papuloso o exfoliante, fiebre y alteraciones del esta o genera. Puede ir acompañado de hepatomegalia, dolor abdominal, ictericia, adenopatía, síndrome mononucleósico (3). Su evolución es a veces, fatal.

-Gangrena cutánea distal es reportada después de tratamientos a dosis elevadas de 600 mg/día, con metahemoglobinemia y hemólisis severa. (46)

F.- Efectos Mutagénicos

A pesar del largo uso sobre la lepra, no se en encuentra incidencia notable de cáncer. Esta observación epidemiológica contrasta con la experimentación en animales, en la que tiene un elevado poder carcinogenético en las ratas de cepa Wistar. (40)

La DDS no posee efecto teratogénico conocido o publicado, más por sus múltiples efectos secundarios no se prescribe en gestantes. Es importante la observación de anomalías mitóticas y de intervalos acromáticos, en cultivos de leucocitos de sangre periférica tratadas con 4 ug/ml de D. D. S. (7).

VI MECANISMO DE ACCIÓN

A.- El efecto antibacteriano o antiinfeccioso, es claro. Es demostrado el efecto de su actividad bacteriostática sobre e el estreptococo y diversas micobacterias, en especial al M. Leprae. Esta actividad es debida a su mecanismo competitivo frente al ácido paraaminobenzoico, el que no puede transformarse en ac. dehidrofólico en el interior de la bacteria. Este mecanismo de acción es superponible al de las sulfamidas que bloquean la síntesis de purinas en la bacteria. Además, la DDS actúa sobre el paludismo, igual que las aminoquinonas, bloqueando la fosforilación de los ácidos nucleicos.

B.- El efecto inmunológico frente a la reacción de Arthur es discutido.

Thompson y Souhami, ponen en evidencia el efecto supresor del fenómeno de Arthur en una cobaya sensibilizada a la ovoalbúmina con el uso de la DDS (52), observando que la producción de anticuerpos no es inhibida. Katz y col (30) no pueden reproducir los resultados precedentes. Además, el depósito de C3 sobre la piel aparentemente normal, de pacientes con Dermatitis herpetiforme curados con DDS, persiste. Así pues, la demostración del efecto de las sulfonas frente al complemento no está establecido.

C.- La acción antiinflamatoria está demostrada y el mécanismo de esta acción es compleja.

1.- Acción frente a las células.

a)Linfocitos; Beighelman y col, demuestran el efecto inhibidor de la DDS sobre la transformación.

b) Leucocitos polimorfonucleares: La DDS actúa sobre ciertas funciones de los polimorfonucleares neutrófilos. Así, Stendahl (49) produce una inhibición del sistema citotóxico de los polimorfonucleares con el uso de Dapsone. Ismail y col (25) ponen en evidencia un mejoramiento de las funciones oxidativas y bactericidas de los polimorfonucleares en la enfermedad granulomatosa crónica tratada con DDS.

El efecto sobre el quimiotactismo de polimorfonucleares es discutido. (25, 31)

2.- Acción antienzimática

Según Alexander (1), la eficacia de la DDS sobre la Dermatitis Herpetiforme es debido a la poderosa inhibición de la hialuronidasa.

Al igual que la cortisona, la DDS actúa inhibiendo las enzimas lisosomales, responsables de un descenso del sulfato de condroitina del cartílago de conejo sometido, a una hipervitaminosis A.(4)

El efecto inhibidor frente a la proteinasas cutáneas es muy débil. (16)

A.- Absolutas:

• Insuficiencia hepática, y/o renal
• Defectos cardiopulmonares con hipoxemia.
• Enfermedades hernatológicas (défi cits enzimáticos).

B.- Relativas:

• Embarazo.

VIII CONCLUSIONES

La DDS es un medicamento precioso en la terapéutica conternporánea, sobre un número de afecciones en las que intervienen los fenómenos inmunitarios, las reacciones inflamatorias a polimorfonucleares y las alteraciones tisulares secundarias a las enzimas. En el carnpo de las enfermedades por mecanismo inmunitario, no se puede hablar de acción inmunosupresora, y sí más bien de "supletorio", en relación a los corticoides e inmunosupresores, con la ventaja de no favorecer la infección y atrogénica, ya que es a la vez, antiinfeccioso y antinflarnatorio.

Es un medicamento manejable y relativamente seguro por dos hechos:

-Los signos tóxicos regresionan al disminuir o supender la dosificación.

-El uso por mucho tiempo y muy difundido en la lepra en millones de casos, sin que se haya registrado una catás trofe yatrogénica.

En su uso, es necesario la supervisión clínica y biológica regular para la detección temprana de los efectos secundarios.

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