OTRAS DERMATOSIS TRATADAS CON PUVA

César Delgado Gonzáles*, Víctor Delgado-Fernández**, Víctor Delgado Gonzáles***,
Marco Delgado-Gonzáles****

INTRODUCCIÓN

El empleo de fototerapia y psoraleno (PUVA) en dermatosis no habituales, nos abre un campo interesante en el arsenal terapéutico dermatológico. Se describen a continuación algunos conceptos de fotobiología.

La fotoconjugación de los psoralenos con el queratinocito y las células dérmicas, incluyendo las endoteliales de los vasos sanguíneos, producen la supresión de la síntesis del DNA dando lugar a la inhibición de la mitosis y por ende de la proliferación celular. Este tipo de evento fotoquímico constituye el mejor mecanismo de acción terapéutica del PUVA en la psoriasis y micosis fungoides.

Las respuestas cutáneas de eritema, vesiculación y descamación de la piel pueden ser mejor entendidas si se observa la fotoactividad del psoraleno a diferentes niveles: el ADN, ARN, proteínas, citocromo P450, mitocondrias, enzimas citoplasmáticas y membrana celular.

Existen dos reacciones comprometidas en la fotosensibilización de la piel. La reacción tipo 1 referente al proceso anóxico, que afecta predominantemente el ADN a través de la vía de formación de fotoaductos, y la reacción de tipo 2, oxígeno dependiente, que dará lugar a la formación de especies oxigeno reactivas y radicales libres.

Los esquemas de terapia PUVA han sido indicados en el tratamiento de enfermedades como psoriasis, vitiligo y alopecia con resultados variables, desde buenos y satisfactorios hasta otros sin respuesta al tratamiento. Sin embargo una larga lista de otras dermatosis mejoran con la fotoquimioterapia PUVA sistémica o tópica, algunas de las cuales detallaremos a continuación.

MYCOSIS FUNGOIDES

Definición y Clasificación.-

La Mycosis fungoides (MF) o linfoma cutáneo de células T (CTCL), inicialmente se manifiesta en piel y luego de un período variable progresa y compromete nódulos linfáticos, médula ósea y otros órganos internos [1]. Fue descrito por Alibert [2] en 1806. Barm en 1870 define la enfermedad por las características clásicas del estadío eritematoso o premaligno, estadío en placas y estadío tumoral. Vidal y Broca [3] determinan la variante D'emble siendo el tumor la primera manifestación cutánea de esta enfermedad.

En la actualidad se utiliza la clasificación TNM en la mycosis fungoides y el linfoma de céIulas T (Tabla 1) [2].

Fig. 1: Micosis fungoides estadío IA.

Características Histológicas.-

Existe inicialmente un infiltrado en banda de linfocitos atípicos de la dermis superior que invaden la epidermis y forman microabcesos (Pautrier). En estado de parche y de placa el infiltrado es confinado a la dermis superficial y a la epidermis; cuando el infiltrado se extiende al tejido subcutáneo estamos en el estadío de tumor [4].

En la actualidad se usan anticuerpos monoclonales, microscopía electrónica, citometría de flujo, estudio de genes de la célula T, PCR, para dar diagnósticos mas precisos y tempranos de MF [5]. En un estudio hecho por Epstein y colaboradores en un grupo de 144 pacientes, vistos en el Instituto Nacional de Cáncer (EUA) entre 1954 y 1969, reportaron que en promedio la primera aparición de lesiones cutáneas y el diagnóstico de MF demoró 3.8 años (0.1 a 48 años); tres cuartas partes de los pacientes desarrollaron tumores, úlceras o linfadenopatía en el tiempo referido [2], el tiempo de supervivencia media fue de 3.5 años; los pacientes más jóvenes y aquellos sin tumores cutáneos, ulceración cutánea o linfadenopatía palpable, sobrevivieron más tiempo después del diagnóstico.

No existe un esquema de tratamiento óptimo para la MF y los empleados tienden a ser muy agresivos. Entre las modalidades de terapia se incluye el uso de esteroides tópicos, mostaza nitrogenada tópica (HN2), radioterapia, PUVA y régimen citotóxico sistémico [1].

Mecanismo de acción PUVA terapia en Mycosis fungoides.-

Es pobremente entendido. La interacción del psoraleno, intercalado entre las bases del ADN y la acción de la luz ultravioleta A, da lugar a una acción mutagénica y citotóxica celular, con destrucción de células comprometidas en el proceso linfoproliferativo. Del mismo modo las células de Langerhans alteran su morfología y reducen su número, efecto que puede ser benéfico. En psoriasis los linfocitos T circulantes ("T-Helper"), disminuyen en número luego de tratamientos PUVA de larga duración, mecanismo que puede ser aplicado en el tratamiento de la mycosis fungoides [2,6,7].

Fig. 2: Micosis fungoides después de aplicación de PUVA sistémico.

Esquemas de tratamiento.-

Estadios tempranos de MF pueden remitir ad-integro con el tratamiento PUVA. Hönigsmann y colaboradores [8] realizaron un estudio prospectivo de tratamiento con PUVA del linfoma de células T cutáneas; de un total de 44 pacientes, 9 en estadio IA, 26 en IB, 7 en IIB y 2 en III, presentaron remisión de sus lesiones de piel no tumorales con un promedio de 19 sesiones de PUVA. La respuesta a los tumores fue variable y requirió una terapia prolongada con alta dosis acumulativa de UVA. En algunos casos los tumores fueron tratados adicionalmente con 8-MOP tópico o radioterapia local. El mantenimiento de la terapia se administró los primeros dos meses con dos sesiones por semana en el primer mes y una por semana en el segundo.

Hamminga y colaboradores [9] reportaron el resultado del tratamiento en 92 pacientes con CTCL, por un período de 4 meses a 6 años. Del total de pacientes afectados de MF con o sin linfadenopatía, 23 fueron tratados con fuente de electrones, 27 con mostaza nitrogenada y 11 con PUVA. Se observó que el mayor número de remisiones completas se lograron en 21 de 23 pacientes tratados con fuente de electrones, comparados con 21 de 27 tratados con mostaza nitrogenada y 9 de 11 con PUVA. A pesar de ello se observó que el mayor número de recaídas lo tuvieron los pacientes tratados con fuente de electrones (11 de 21) seguidos por los de mostaza nitrogenada (5 de 21) y finalmente (1 de 9) los tratados con PUVA.

Otra serie registrada por Gilchrest y colaboradores [1] incluyeron 3 pacientes con eritrodermia exfoliativa, quienes respondieron a la terapia PUVA con marcada reducción del eritema y descamación. Los pacientes con micosis fungoides y nódulos linfáticos fueron tratados sistémicamente con Ciclofosfamida / Vincristina (oncovin) / Prednisona (COP) y fuente de Electrones [9]. Otras terapias combinadas incluyen: PUVA y retinoides, PUVA y mostaza nitrogenada, PUVA e interferón.

Fotoferesis.-

Es un tratamiento indicado en linfoma de células T eritrodérmica. A estos pacientes, después de ingerir 8 metoxipsoraleno (8-MOP) durante el lapso de 1 a 2 horas, se les coloca un catéter y procede a realizar una leucoféresis. La sangre y el plasma retornan al paciente después de que se colecciona 240 cm³ de sangre, la que es diluida en aproximadamente 300 cm3 de solución salina. (Fase de Separación). En el inicio del proceso las células son bombeadas a través de una placa de plástico claro descartable, que descansa entre dos bandas de luz ultravioleta A, producido por lámparas de luz (Fase de irradiación). La fase de separación e irradiación son realizadas extracorpóreamente. Cuando la radiación con luz de baja energía activa el 8-MOP llega a producir agentes alquilantes, que pueden revertir a su estado inactivo al cesar la irradiación. La reinfusión de células tratadas constituye la parte final del tratamiento, que dura en total entre 3 a 4 horas.

La selección del paciente debe considerar: conteo de leucocitos (mayor de 20,000 células/mm³). Los pacientes con enfermedades virales activas (hepatitis B, HTLV-1 y HIV), son excluidos del tratamiento así como los pacientes cardiacos y aquellos con insuficiencia renal, debido a que se produce acumulación del 8-MOP [7].

El posible mecanismo de acción de este tratamiento estaría dado por un efecto supresor que ejerce el 8-MOP y PUVA sobre los linfocitos tratados (fotoinactivación), en el cual la células tratadas mantienen sus características morfológicas pero no así todas sus funciones [5].

Fig. 3: Micosis fungoides con mucinosis folicular.

OTRAS DERMATOSIS TRATADAS CON PUVA

Eczema Atópico.-

Morrison y colaboradores [2], trataron 15 pacientes con eczema atópico severo que no respondían a la terapia esteroidea sistémica y/o tópica. Una parte de ellos se sometió al tratamiento PUVA y la otra al placebo. Se demostró que en todos los pacientes tratados con PUVA las áreas comprometidas mejoraron con esta terapia, no así los tratados con placebo.

El PUVA puede ser un tratamiento efectivo para el eczema atópico severo, sin embargo necesita terapia de mantenimiento por un tiempo indeterminado.

Eczema Dishidrótico.-

El eczema dishidrótico de manos y pies mejora con el PUVA, según Le Vine y colaboradores. En su estudio una mano fue tratada y la otra sirvió de control. El número de tratamientos requeridos para el aclaramiento varió entre 17 a 58. No se presentaron recaídas durante un período de 2 a 6 meses, debido a que 5 de 7 pacientes recibieron terapia de mantenimiento PUVA [1]. Rosen y colaboradores, en otro estudio de PUVA oral en dermatitis eczematosa crónica de las manos, trataron 14 pacientes obteniendo aclaramiento en todos ellos, pero luego 9 de los 14, tuvieron recaídas dentro de los 3 siguientes meses [2].

El PUVA parece ser un tratamiento efectivo para dermatitis eczematosa crónica en palmas y plantas, pero la terapia de mantenimiento es requerida debido a que tiene un alto índice de recaída con pequeños periodos de remisión.

Pustulosis Palmo Plantar.-

La Pustulosis Palmo Plantar (PPP) es una afección crónica que a veces se torna resistente a la terapia convencional y en la cual se presentan pústulas estériles profundas y placas eritematosas descamativas en palmas y plantas.

Abel y colaboradores trataron 14 pacientes con esta enfermedad, incluyendo 3 pacientes con psoriasis pustulosa localizada, con PUVA tópica; sus resultados mostraron el aclaramiento en todos los pacientes con psoriasis pustulosa y mejoría en 4 pacientes con pustulosis palmo plantar, dentro de un esquema de tratamiento de 17-33 sesiones [8]. En 5 pacientes tratados por pustulosis palmo plantar se utilizó una combinación de la terapia con etretinato, administrado algunas semanas antes previa al tratamiento PUVA y mostró una mejor resolución de la lesión. El PUVA combinado con etretinato es probablemente la terapia más efectiva para la pustulosis palmo plantar severa, sin embargo existen numerosos efectos locales asociados con el tratamiento de etretinato [2].

El tratamiento PUVA requiere altas dosis de UVA en esta patología debido a su alto nivel de recurrencia, debiendo considerarse una terapia de mantenimiento por largo tiempo.

Mastocitosis.-

La Mastocitosis representa una proliferación idiopática de mastocitos, con incremento en el número de dichas células en varios órganos del cuerpo. En la piel, la mastocitosis se presenta como un nódulo solitario (mastocitoma) así como formas máculo papulares y telangiectasias, el tipo macular pigmentado. Los síntomas cutáneos incluyen la presencia de eritema de las lesiones individuales (signo de Darier), prurito y flushing. El compromiso sistémico puede dar lugar a una variedad de alteraciones respiratorias, gastrointestinales, neurológicos y episodios de hipotensión y shock en relación a la descarga de los mastocitos [5].

Christophers y asociados, reportaron éxito con tratamiento PUVA en mastocitosis, tratando 10 pacientes con lesiones maculopapulares en un régimen de 4 veces por semana durante 1 a 5 meses, obteniendo la resolución de los síntomas (prurito y signo de Darier), presentándose algunas recaídas después de 3 a 6 meses.

El PUVA es capaz de controlar el prurito de la mastocitosis y da lugar a una mejoría cosmética. La respuesta no es permanente y el número de mastocitos no se alteraría con el tratamiento PUVA.

Histiocitosis X.-

Es la proliferación de histiocitos y células de Langerhans, constituyendo diversos cuadros clínicos (enfermedades de Letterer-Siwe, Hand-Schuller Christian, y granuloma eosinofilico). Existen reportes abogando que el PUVA ha sido usado en la histiocitosis X cutánea en pacientes mayores con buen resultado. Un hombre de 76 años con extensa histiocitosis X en piel fue tratado con PUVA oral presentando una mejoría dramática, sin embargo cuando el tratamiento terminó desarrolló recurrencia de lesiones de piel, las mismas que respondieron prontamente a dosis PUVA mayores que la inicial [2].

Estudios histológicos de pacientes con histiocitosis X fueron examinados para demostrar la presencia de gránulos de Birbeck y marcadores de superficie celular. Se observó que las células de lesiones recurrentes de PUVA mantienen los mismos marcadores de superficie [1] De acuerdo a la experiencia el tratamiento con PUVA en Histiocitosis cutánea X, está limitado a casos que se presenten en personas mayores, controlando la enfermedad pero sin llegar a la cura de la misma.

Pityriasis Liquenoides.-

Estudios iniciales muestran buenos resultados del uso de PUVA en el tratamiento de Pityriasis Liquenoides. El uso de tetraciclinas más PUVA no mostró una eficacia terapéutica, por el contrario produjo fotosensibilidad [5].

Liquen Plano.-

Esta enfermedad ha sido tratada, con moderado éxito, con PUVA tópica y sistémica. En los estadios iniciales un número pequeño de pacientes mostraron una recaída lenta, sin embargo los últimos trabajos muestran un aumento en estos niveles de recaída. La administración PUVA oral ha sido usado en un grupo con liquen Plano Oral mostrando los mismos resultados benéficos que los grupos anteriores [2].

Otras dermatosis.-

Además de las ya revisadas pueden ser tratadas con PUVA oral o tópico con resultados satisfactorios las siguientes entidades: prurigo nodular, enfermedad injerto versus huésped, granuloma anular en sus diferentes tipos, papulosis linfomatoidea, dermatitis por contacto, lepra tuberculoide hipopigmentada, dermatitis herpetiforme, poroqueratosis actínica superficial diseminada, granuloma facial, herpes zoster, sindrome hipereosinofilico, ictiosis lineal circunfleja, liquen nítido, dermatosis purpúrica pigmentada progresiva, ptiriasis alba, pustulosis vegetante, colagenosis perforante reactiva, escleromixedema, leucoderma hipopigmentada (sarcoidosis), dermatosis pustular subcomeal (Sneddon-Wilkinson), dermatosis acantolítica transitoria (enfermedad de Grover), ulceración perianal recurrente, urticaria crónica y vitíligo.

REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS

1. Fitzpatrick TB, Eisen AZ, Wolff K, Fredberg I, Austen KF. Dermatología en Medicina General, 3ra. Edición. Buenos Aires: Ed Médica Panamericana, 1988; 1700-1735.

2. Abel E A. Photochemotherapy in Dermatology. New York: Ed. Igaku-Shoin, 1992; 17-185.

3. Studniberg H, Welther P. PUVA, UVB, Psoriasis and Nonmelanoma Skin Cancer. J Am Acad Dermatol 1993, 23: 1013-1022.

4. Lever WF, Schaumburg-Lever G. Histopatología de la Piel. 7ma. Edición, Buenos Aires: Ed. Inter Médica. 285-286, 509-516, 519-522, 584-586.

5. Ronni W, Oumeish Y. Photodermatoses. Clin Dermatol 1998; 16: 41-57.

6. British Photodermatology Group: Guidelines for PUVA. Br J Dermatol 1994; 130: 246-255.

7. Drake L, Ceilley R, Dorner W, et al. Guidelines of Care for Phototherapy and Photochemotherapy. J Am Acad Dermatol 1994; 31: 643-648.

8. Höningsmann H, Gschmail I, Konrad K, et al. Photochemotherapy for Psoriasis Pustular. BrJ Dermatol 1997; 97: 119-126.

9. Hamminga L, Hermas J, Noordgk EM, et al. Cutaneous T-Cells Lymphoma Clinico - Pathological Relationships. Therapy and Survival in Ninety Two Patients. Br J Dermatol 1982; 107: 145-156.

* Hospital Regional del Sur, Ala Aérea Nro. 3, Arequipa.
** Instituto Dermatológico del Sur, Arequipa
*** Hospital Guillermo Almenara, ESSALUD, Lima
**** Hospital de Yanahuara, ESSALUD, Arequipa