ISSN 1028 - 7175
FUNDAMENTOS DE LA INMUNOTERAPIA ADOPTIVA CON CÉLULAS T CD8+ EN PACIENTES CON SIDA Y SARCOMA DE KAPOSI
Patarca R, PhD, MD, HCLD*
RESUMEN
El presente artículo resume los fundamentos científico y clínicos que conllevaron a dos ensayos clínicos de inmunoterapia adoptiva con células T CD8+ en pacientes con síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) y sarcoma de Kaposi (KS). En el primer ensayo, pacientes con SIDA y KS o leucoplaquia vellosa oral (OHL) recibieron cinco rondas de reinfusiones de 108-1010 células T CD8+ autólogas las cuales habían sido expandidas y activadas ex vivo. Se coadministró interleuquina-2 recombinante (rIL-2) sólo con la quinta infusión final. Esta intervención resultó en mejora, y en algunos casos resolución sin efectos secundarios, de OHL, KS y candidiasis. La observación de que la mejora clínica del KS era más pronunciada cuando la reinfusión de células T CD8+, era seguida por infusión de rIL-2 conllevó a un segundo ensayo clínico, que fue diseñado para examinar el efecto sobre el KS asociado a SIDA, de infusiones repetidas de células T CD8+ autólogas con administración concomitante de rIL-2. Se observó mejora del grado de KS en cuatro de los ocho pacientes estudiados (tres con respuesta parcial y uno con respuesta total). El protocolo de inmunoterapia con células T CD8+, también proporcionó la oportunidad de estudiar comparativamente los programas genéticos asociados a células CD8+ en SIDA y controles sin infección. Se observó que los patrones de expresión basal de marcadores inmunes solubles y de superficie de células CD8+ provenientes de pacientes con SIDA y de controles sin infección eran predominantemente del tipo 1 y diferían principalmente a nivel cuantitativo o cinético. Otro hallazgo en los ensayos clínicos fue la disipación, con la progresión a través del protocolo, de las deficiencias en la expresión de mediadores inmunes por parte de las células T CD8+, de pacientes con SIDA. Estas observaciones son analizadas en el contexto del conocimiento actual y de las implicancias terapéuticas de la función de células CD8+ en el SIDA y la neoplasia.
Palabras clave: interleuquina-2, leucoplaquia peluda oral, respuesta de citoquina tipo 1, leucoforesis, HIV, mediadores inmunes solubles, citotoxicidad, memoria de célula T.
SUMMARY
This article summarizes the scientific and clinical rationales that lead to clinical trials on adoptive immunotherapy with CD8+ T cells in patients with the acquired immunodeficiency syndrome (AIDS) and Kaposi's sarcoma (KS). In the first trial, patients with AIDS and KS or oral hairy leulkoplakia (OHL) received five reinfusions of 108 - 1010 ex vívo expanded and activated autologous CD8+ T cells. Recombinant II-2 (rlL-2) was co-administered only with the fifth reinfusion. The latter intervention resulted in improvement, and in some cases resolution without side effects, of OHL, KS, and candidiasis. The observation that the clinical improvement of KS was more pronounced when the reinfusion of the CD8+ T cells was followed by rIL-2 administration led to a second clinical trial designed to evaluate the effect on IDS-associated KS of successive CD8+ T-cell reinfusions with concomitant rIL-2 administration. Improvement in KS status was observed in four (three with partial and one with total response) out of eight patients studied. The CD8+ T-cell immunotherapy protocol also allowed to study the CD8+ T-cell-associated genetic programs in AIDS patients and uninfected controls. Baseline expression patterns of soluble and surface immune markers by CD8+ T cells from AIDS patients or uninfected controls were predominantly type 1 and only differed at the quantitative or kinetic levels. Another finding of the clinical trials was the dissipation with progression through the protocol of the deficiencies in the expression of immune markers by CD8+ Tcells from AlDS patients. These observations are analyzed in the context of current knowiedge and of the therapeutic implications of CD8+ T-cell function in AIDS and neoplasia.
Keywords: Interleukin-2, oral hairy leukoplakia, cytokines type 1 response, leucophoresis, HIV, immune soluble mediators, cytotoxicity, memory T cell
Dermatol. Perú 1998; 8 (sup.1): 9-22
E.M. Papper de Inmunología Clínica y Departamento de Medicina y Microbiología e Inmunología, Escuela de Medicina de la Universidad de Miami. P.O. Box 016960 (R-42), Miami, Florida 33101, USA
Nuestro laboratorio ha usado un dispositivo desarrollado para capturar selectivamente células T CD8+ para cultivo ex vivo, y ha instituido protocolos de evaluación -tanto a nivel básico y clínico, de las consecuencias en pacientes con SIDA y KS o OHL- de la infusión de células T CD8+ autólogas activadas y expandidas policlonalmente ex vivo junto con rIL-2. Se han completado los ensayos clínicos de fase I aprobados por la Administración Federal de Alimentos y Drogas (FDA), y estos han demostrado seguridad, sugerido eficacia en el tratamiento del KS y OHL asociados al SIDA. Tal como se ha demostrado en otros modelos de patologías humanas(1), en nuestros estudio(2-7) y aquellos de otros grupos en el Protocolo ACTG 080(8-11)han documentado que las células T CD8+, incluso aquellas de pacientes con fase tardía de infección por parte del virus de inmunodeficiencia adquirida tipo 1 (VIH-1), son funcionales, activables, y expandibles cuando son expuestas a señales de activación adecuadas, en particular IL-2.
BASES PARA EL ESTUDIO DE LA FUNCIÓN DE CÉLULAS T CD8+ Y PARA EL USO DE CÉLULAS CD8+ EN LA INMUNOTERAPIA DE NEOPLASIAS ASOCIADAS AL SIDA
Papel de las células T CD8+ en la inmunidad contra infecciones y procesos neoplásicos
En varias líneas estudiadas se ha enfatizado el papel crucial de los linfocitos TCD8+ en las defensas específicas de huésped a una variedad de agentes infecciosos y enfermedades neoplásicas. Estudios de eliminación de células CD8+ (usando recombinación autóloga en el locus CD8 o anticuerpos anti-CD8(12-14), estudios en ratones deficientes en 2-microglobulina los cuales también están severamente deprivados de célulasT CD8+(15-24), y estudios en ratones deficientes en perforina con actividad disminuida de células citolíticas(25-27) han mostrado susceptibilidad aumentada a la infección por parte de varios virus. Por otro lado, estudios de supresión de CD4(28,29) han revelado autonomía del sistema inmune de las células T CD4+ ayudantes(30,31) o el potencial de las células CD8+ para asumir la función de células T ayudantes(32,33) . Esta última característica es enfatizada por las demostraciones de que las células TCD8+ producen IL-2 durante la respuesta inicial a la infección por el virus de la vacuna en ratones(34) y, de tal modo, funcionan como ayudantes de las células B, actividades que se habían atribuido tradicionalmente a células T CD4+(35-47) . La asociación flexible entre los fenotipos CD4/8 y los patrones de expresión de citoquinas también se refleja en el hecho que se han encontrado diferencias sólo a nivel cuantitativo en los perfiles de expresión de linfoquinas por parte de células y de clones CD4+ y CD8+(48-51).
Los estudios citados anteriormente justifican el estudio de la función y expresión de mediadores inmunes solubles de células T CD8+ en el SIDA, condición en que la destrucción preferencial de las células T CD4+ deja a las células T CD8+ como los mediadores principales de inmunidad dependiente de células T contra las infecciones y procesos neoplásicos. Tal como se discute a continuación, postulamos que las células T CD8+ proporcionan un componente crítico de la respuesta protectiva a procesos infecciosos y neoplásicos ya que pueden llevar a cabo funciones citotóxicas, virostáticas, y de producción de citoquinas sin ser susceptibles o consumidas por la destrucción directa mediada por VIH-1. La relevancia de las células T CD8+ en la patología neoplásica es también evidente en las demostraciones de moléculas de transducción de señales alteradas en células T CD8+ de huéspedes inmunocomprometidos con tumores(52), y de protección mediada por células T CD8+ contra infecciones o desarrollo de tumores(53-61). Estos últimos rasgos han sido documentados en estudios de transferencia adoptiva de células T CD8+ a animales o humanos inmunodeficientes o con tumores(8,59,62-68), en estudios de estimulación in vívo de la actividad de célula T CD8+ con citoquinas(69-72) o anticuerpos bioespecíficos(73) o por manipulación de la expresión de superficie de proteínas de coestimulación de célula T CD8+ en células cancerosas(74).
Los hallazgos resumidos anteriormente sugieren que los individuos con SIDA, los cuales son afectados por un gran número de infecciones oportunísticas y enfermedades neoplásicas, podrían beneficiarse de la inmunoterapia con células T CD8+ autólogas activadas con fitohemaglutinina y rIL-2 ex vivo e rIL-2 ín vivo. Esta última intervención evita el uso de las células que son el blanco natural para la infección por VIH, y su uso también encuentra apoyo en el hallazgo que rIL-2 aumenta considerablemente el potencial citolítico mediado por célula T CD8+ contra células neoplásicas o células infectadas con VIH(75-86), en asociación con el retraso de la progresión de la enfermedad asociada a VIH(87,88), con relativamente mínima toxicidad cuando es suministrada en dosis apropiadas(89-92). Además, la IL-2 es requerida para las respuestas secundarias de linfocitos T citotóxicos (CTL) CD8+(93,94); para el mantenimiento de CTLs CD8+ en infecciones virales crónicas, caracterizadas por persistencia y reactivación(95-97), y para la proliferación y persistencia in vitro e in vivo de células T efectoras transferidas adoptivamente(68, 76-78, 98-100). En la infección por VIH-1, el suministro de IL-2 exógeno también permite superar la inhibición, mediada por la unión del tat de VIH a CD26, de la activación de células T humanas mediada por antígeno o anti-CD3(101,102) Además, los estudios de progresión de la enfermedad asociada a infección por VIH en poblaciones pediátricas han mostrado que la disminución en la proporción de células CD4+ está asociada con disminución en la producción, por parte de células de sangre periférica estimuladas in vitro, de IL-2 e IL-5; una observación que apoya la reconstitución inmune centrada en IL-2 en niños infectados por VIH(103).
NÚMERO DE CÉLULAS T CD8+ Y COMPENSACIONES EN SUBCONJUNTOS DE CÉLULAS T
Los estudios en sobrevivientes a largo plazo, también han proporcionado claves importantes sobre la relevancia de las células T CD8+, en la inmunidad contra la infección por VIH-1. En tal respecto, adultos no-progresores infectados con VIH-1 (es decir, aquellos que han sido infectados por más de 10 años, pero no han mostrado ninguna evidencia de progresión de la enfermedad con conteos normales y estables de células T CD4+, tienen conteos significativamente aumentados de células T CD8+(104-106). Por otra parte, los números de células T CD8+ disminuyen concomitantemente con los de las células T CD4+, y CD3+, en la sangre periférica y otros compartimientos linfoides de progresores(107,108), tal como se ha demostrado en estudios de adictos a drogas intravenosas afroamericanos con SIDA(109). Igualmente, niños infectados en la fase perinatal que sobreviven ocho o mas años (es decir, progresores lentos), pero no aquellos que mueren antes de los dos años de edad (es decir, progresores rápidos)(110,111), muestran aumentos compensatorios en los números de células T CD8+, y CD4-8-portadoras del receptor de célula T (TCR) en asociación con disminuciones en los números de células T CD4+(112). Es notable que esta última situación en SIDA pediátrico parece imitar aquella observada en los ganglios linfáticos de ratones deprivados de linfocitos CD4+ circulantes tras la inyección de anticuerpo monoclonal anti CD4(113). Aumentos concomitantes en los números de células CD8+, y CD4-8- también podrían ser explicados por la derivación dependiente de IL-4 del último tipo celular del primero, tal como ha sido documentado en ratones(36). Otros posibles beneficios de la compensación con células CD4-8- TCRsa radican en la semejanza funcional de éstas con las células asesinas naturales(114; 115) y en su habilidad de producir citoquinas involucradas en la resistencia natural a infecciones(116-118).
Las observaciones de números elevados de células T CD8+, en sobrevivientes a largo plazo adultos(105) y pediátricos(103), en contraposición a las disminuciones concomitantes en los números de células CD8+ y CD4+ en progresores rápidos adultos y pediátricos(103,119), argumentan en contra de una intervención terapéutica propuesta en la que se postula que la remoción de células T CD8+ estimularía incrementos en los números de células T CD4+ (120,121). Esta última propuesta estaba basada en la observación de una aparente respuesta homeostática dedicada a mantener constante el número total de células T CD3+ durante una ventana estrecha de un año tras la seroconversión a VIH+ en hombres homosexuales. No obstante, la predicción que los números de células T CD4+ en sangre periférica o ganglios linfáticos disminuirían después de la reinfusión de células CD8+ no ha probado ser cierta. Por consiguiente, la homeostasis sólo parece pertinente en la ausencia de progresión de la enfermedad y por consiguiente no es aplicable a pacientes sintomáticos. En este último contexto, nuestros estudios han mostrado que la restauración de la población de células T CD8+ puede restablecer parte de la competencia inmunológica perdida(4,119).
EFECTOS BENEFICIOSOS Y PERJUDICIALES DE LAS CÉLULAS T CD8+ REINFUNDIDAS
Es probable que al aumentar la preponderancia de células T CD8+ activadas, también aumente la inmunidad contra el VIH y otros agentes infecciosos. En tal aspecto, células T CD8+, específicas contra el VIH y dirigidas contra proteínas estructurales y no estructurales, han sido aisladas o inducidas en pacientes con SIDA(122-162) . Además, se ha demostrado que ciertas poblaciones de células T CD8+ activadas de pacientes con SIDA, interfieren con la replicación del VIH in vivo e ín vitro, probablemente a través de la producción de factores solubles que median la inhibición de la replicación del VIH en células T CD4+(157-159,163-168). También se ha demostrado que linfocitos T citotóxicos (CTL) retrovirus-específicos, median el rechazo de tumores(170,171) , y que los números y estado de activación de las células CD8+, correlacionan con la actividad antineoplásica en pacientes con SIDA(4-7,172). Por ejemplo, el número de células citotóxicas CD8+ prequimioterapia está significativamente asociado con la prolongación de la sobrevida en pacientes con SIDA y linfomade células gigantes difuso(112). La interdependencia de la inmunidad celular del huésped con la eficacia antiviral y antitumoral es sostenida por el aumento en la resistencia a drogas antivirales, por el mayor grado de replicación viral y viremia, y por la susceptibilidad al desarrollo de tumores en individuos con grados avanzados de inmunosupresión crónico(173). En contraposición, se ha reportado que algunos infantes, aparentemente no infectados y nacidos de madres infectadas por VIH (174-176), y algunos sujetos seronegativos con alto riesgo de exposición sexual(177,178) poseen CTLs dirigidas contra epitopes selectos de proteínas de VIH-1, una observación que hace pensar en un papel protector de las CTLs contra el establecimiento de una infección viral. Además, el nivel de supresión por parte de las células CD8+ de la replicación de VIH en células T CD4+ correlaciona con el estado clínico(179). Se ha reportado una correlación muy buena entre la supervivencia a largo plazo y la actividad de CTL en pacientes pediátricos infectados por VIH(180,181). También se han encontrado CTLs específicos contra gag o env de VIH en 82% de niños hemofílicos, pero sólo en 42% de niños infectados verticalmente que generalmente progresan más rápidamente al desarrollo de SIDA. Entre los niños infectados verticalmente, tales CTLs CD8+ específicos para VIH están presentes en 6 de 8 sobrevivientes de largo plazo, pero sólo en 7 de 23 en otras categorías. Aunque la estrategia de expansión policlonal con fitohemaglutinina e rIL-2 descrita en este artículo no sea el método más eficaz para el enriquecimiento de CTLs, el suministro de rIL-2 exógeno a los pacientes, después de las reinfusiones celulares, ayuda a activar CTLs existentes con memoria antiviral y actividad antitumoral (ver sección Memoria de Célula T CD8+).
También se ha demostrado que las células T CD8+ son importantes en la inmunidad, sea natural o inducida por vacunas, contra una variedad de virus(170,171,182-210) incluyendo un retrovirus de monos(211-215) y el virus linfotrópico de célulasT humano tipo I (HTLV-I) (216-221). Sin embargo, el hallazgo que los CTLs CD8+ específicos para tax de HTLV-I ejercen la respuesta predominante en pacientes infectados con HTLV-I y con la mielopatía conocida como paraparesia espástica tropical(216,117), en contraste con el hallazgo que los CTLs CD4, específicos para HTLV-I predominan en un portador asintomático, sirvió de base para sugerir que ciertos CTLs podrían estar involucrados en la inmunopatogénesis de algunas complicaciones de la infección con HTLV-I. En línea con este último postulado, se ha hipotetizado que VIH-1 también puede causar inmunosupresión, síndrome de Sjogren, o enfermedades pulmonares a través de la eliminación de células presentadoras de antígeno en un proceso inmunopatológico mediado por células T citotóxicas específicas contra virus (222-225) . Esta última posibilidad es fortalecida, por ejemplo, por la detección de una respuesta de CTL VIH-específica, vigorosa en fluido cerebroespinal de individuos infectados y con complejo de demencia asociado al SIDA(226). No obstante, el efecto perjudicial potencial de CTLs específicos contra virus también podría ser superado por la expansión policlonal ex vivo de células CD8+, con estímulos exógenas y ambientes más apropiados que los dañinos que ha establecido el patógeno in vivo. Estas últimas influencias dañinas se ejemplifican por:
1 . La inhibición, mediada por glicoproteína de cubierta gp120 de VIH, de CTLs específicos para el virus de herpes simple tipo 1(227).
2. La inhibición de la expresión de CD8 en linfocitos por parte de neutrófilos polimorfonucleares de pacientes infectados con VIH pero no de donantes saludables(228).
3. La inhibición mediada por el tat de VIH de la expresión del complejo mayor de histocompatibilidad (MHC) clase I en células infectadas(229). Otra evidencia de la influencia negativa del virus sobre la función de células CD8+ radica en la observación que el agente antirretroviral zidovudina refuerza temporalmente las respuestas de CTLs específicas para VIH(230).
INHIBICIÓN DE LA FUNCIÓN DE CÉLULA T CD8+ MEDIADA POR PATÓGENO Y SISTEMA INMUNE
La reinfusión de células T CD8+ expandidas policlonalmente y provenientes de pacientes con SIDA es probablemente también beneficiosa en el tratamiento de varias complicaciones porque se ha demostrado que los CTLs de pacientes con SIDA mantienen una amplia actividad citotóxica normal a pesar de una deficiente actividad anti-VIH(231). Se ha sugerido que el declive progresivo de la actividad de CTL anti-VIH es mediado por células CD8+ supresoras (232-235) ,aunque la expansión ex vívo en presencia de IL-2 favorecería la expansión de células T CD8+ CTLs sobre supresoras(236) ,proporcionando una respuesta eficaz, que no podría generarse en el ambiente del huésped. En tal sentido, en nuestro protocolo de inmunoterapia, un alto porcentaje de las células T CD8+ expresaron CD11a, un marcador que ha sido asociado con un fenotipo citotóxico, mientras que sólo pocas expresaron CD11b, un marcador que a veces es asociado con células supresoras.
El estímulo y la expansión policlonal de CTLs ex vivo en la ausencia de VIH-1 u otros patógenos también pueden evitar la selección de mutantes de escape virales por CTLs y la posible inhibición in vivo mediada por variantes naturales de epitopes citotóxicos codificados por el patógeno(144,237-243) . En estas situaciones, las mutaciones de epitopes de CTL codificados por el patógeno pueden contribuir al desarrollo de persisten-cia del patógeno a través de antagonismo de TCR, sobre todo si la respuesta de CTL antipatógeno es monoespecífica o el epitope es fuertemente inmunodominante, tal como se discutió anteriormente(244-247). Además, la variación antigénica en el epitope inmunodominante puede cambiar las respuestas a epitopes más débiles y así reducir el control inmunológico de la población de patógenos(248) . Es así, probablemente, como la reinfusión de CTLs expandidas policlonalmente ayuda a controlar todas las «cuasiespecies» virales o patogénicas y no sólo aquéllas que portan la variante inmunodominante. En tal aspecto, estudios longitudinales de la respuesta de CTL en individuos infectados con VIH-1 sugieren que la inmunoterapia debería centrarse en dirigir la respuesta citotóxica principalmente contra epitopes conservados(144, 249) aún cuando estos sean subdominantes(248). El fracaso de la terapia monoclonal de CTL también apunta en la misma dirección(240), y puede explicar, en parte, el fracaso de los intentos de vacunación contra el SIDA basados en la inducción de CTL para proteger animales(129, 250-257).
ACTIVIDAD CITOLÍTICA ANTI- VIH Y REPERTORIO DE RECEPTOR DE CÉLULA T
La respuesta inmune primaria a la infección con VIH-1, y aquélla a otros virus o retos inmunes (258,259), involucra grandes expansiones oligoclonales de células CD8+(260,261) con uso predominante de cadena variable b de TCR y actividad citotóxica VIH-específica(262,263) . En particular, la detección de precursores de CTLs VIH-específicos antes de la aparición de anticuerpos neutralizantes ha servido para sugerir que las respuestas inmunes mediadas por células VIH-específicas juegan un papel importante en la inhibición de la viremia que sigue a la infección aguda(55,264-268) . Al respeto, también se ha reportado el uso selectivo de TCR Vb en la respuesta CTL especifica al virus de inmunodeficiencia de simio (SIV)(269) y sus determinantes de proteína gag(270,271). En la infección de SIV, la aparición de CTLs estaba asociada con una disminución dramática en el número de células que expresaban virus en ganglios linfáticos de mono en distintos puntos de tiempo después de la inoculación del virus (272-274). También es notable que el análisis longitudinal del repertorio de TCR en humanos ha demostrado que ciertas expansiones de Vb pueden ocurrir tarde, después de la infección primaria(276) posiblemente en respuesta al virus que ha mutado durante el curso de infección. Por consiguiente, la infección con VIH afecta el repertorio de célula T, tal como se evidencia en la representación diferencial de gen de TCR V en poblaciones de linfocito T CD8, en sangre periférica(276).
La inhibición de la viremia y la habilidad de la respuesta inmune para controlar el estallido inicial de replicación viral, durante la infección primaria por VIH, no están necesariamente asociadas con un resultado clínico favorable, y muestran variabilidad interindividual con diferencias cualitativas en la evolución del repertorio de TCR involucrado en la respuesta(263) . La progresión de la enfermedad del SIDA esta asociada con una reducción de:
1 .La citotoxicidad de célula T CD8+ restringida por MHC clase l(140,181,277,278).
2. Los números de células CD8+ de ganglio linfático que expresan TIA-1, la proteína de gránulo de cé-lula efectora(279).
3. La frecuencia de precursores de CTL anti-VIH pero no anti-EBV en ensayos de dilución limitante(136,140,280,281).
4. La actividad anti-VIH(128,179). Esta última disminución es posiblemente secundaria a un agotamiento de las células efectoras citotóxicas antivirales (282,283), o a la presencia de un repertorio de célula T limitado(243,284,285).
En línea con estos hallazgos, la infección por VIH también ha sido asociada con una pérdida selectiva de células T CD4+ y CD8+, que expresan productos de TCR Vb específicos en la presencia de un uso normal de Va(286,287) . El último fenómeno podría ser explicado por la eliminación oligoclonal mediada por superantígeno(288,287,289) basada en la progresión más rápida de la enfermedad asociada a VIH, en individuos con una expansión más dramática de Vb (263). Estas observaciones, y los efectos perjudiciales reportados en una intervención de inmunoterapia con CTLs monoespecíficos en un paciente con SIDA(240), argumentaría en contra de la efectividad de la inmunoterapia de célula T CD8+ a menos que exista un repertorio de TCR Vb efectivo contra VIH. La existencia de tal plasticidad en el repertorio de célula T restringido por MHC clase I es sugerido por experimentos en ratones, donde la eliminación genómica de la cadena de TCRb, la cual media la respuesta citotóxica normalmente predominante hacia un determinante de proteína de cubierta de VIH, no evitó las respuestas de CTL específicas contra dicho determinante(290) . Además, se ha demostrado que la restricción en ratones transgénicos del repertorio de célula T disponible a linfocitos que expresan una sola cadena de TCR Vb seleccionada al azar permite suficiente diversidad de TCR para que las células T CD8+ limiten la infección por los virus de la influenza y la parainfluenza (291).
MEMORIA DE CÉLULA T CD8+
La idea de expandir policlonalmente y reinfundir células T CD8, activadas con rIL-2, como terapia para la enfermedad asociada a VIH también encuentra apoyo en modelos animales, donde la memoria de célula T CD8+ especifica a virus persiste indefinidamente(292) incluso sin antígeno estimulante(293-296), y en humanos infestados con VIH o HTLV-I, de los que se puede aislar y expandir CTLs virus-específico sin estimulación in vitro en la fase crónica de enfermedad(131,136, 142, 146, 152, 160-161, 216, 247). Este último rasgo de la infección por VIH, probablemente secundaria a la activación de CTL por antígenos y ARN de VlH, presentados por células dendríticas(285,297-306) en ganglios linfáticas hiperplásicos de individuos infestados(307), contrasta con otras enfermedades virales crónicas donde se necesita la estimulación y expansión de antígeno in vitro para demostrar CTLs virus-específicos en pacientes convalecientes(152,216). A pesar que la estimulación permitiría una expansión más eficaz de CTLs(308), tiene la inconveniencia de requerir un conocimiento de cuales epitopes son más apropiados o deseables(142-144,309), y abre la posibilidad de respuestas reducidas de CTL antipéptidos mediadas por subpoblaciones de células T CD8+(310). La razón para nuestra intervención terapéutica se ve aun más fortalecida por las observaciones que el suministro de rIL-2 in vítro refuerza marcadamente los elementos citolíticos de VIH ya presentes(311, 312) . Además, los niveles de IL-2 requeridos para lograr este aumento son fácilmente logrados a través del suministro de rIL-2 in vivo. De hecho Torpey et al. (1993) demostró que las células T CD8+ propagadas, "in vitro" en presencia de IL-2 tenían actividad lítica aumentada, en relación a PBMC frescas, probadas antes de purificación y cultivo, contra células linfoblastoides B autólogas infectadas con vectores de virus de vaccinia expresando proteínas de VlH (gag, pol, env o tat). Además, la reinfusión de los CTLs CD8+ expandidos producía aumentos temporales bajos, pero discernibles, en la actividad citotóxica circulante contra blancos expresando VlH. Ya que la proteína tat de VlH puede inducir KS(313,114), la lisis de células expresando tat puede ser de relevancia a la mejora clínica en KS encontrada en nuestras intervenciones inmunoterapéuticas.
MUERTE DE CELULAS T CD8+
La proporción de células T CD8+ que no responden y con fenotipos inmaduros o activados aumenta con la progresión de la enfermedad del SIDA. Se ha sugerido que este último estado de anergia pueda relacionarse a la muerte celular programada (PCD), secundaria a la activación inapropiada in vivo ya la interferencia sistémica con la maduración y diferenciación de células T(115-318). El control in vivo de la señalización celular tendría, por consiguiente, un amplio potencial terapéutico. No obstante, la naturaleza exacta de las señales y la influencia de patógenos retrovirales sobre PCD necesitan ser delucidados. Por ejemplo, se ha demostrado que las células CD8+ de individuos saludables VIH-negativos sufren apoptosis si son estimuladas a través del complejo deTCR en la ausencia de células accesorias(319). La apoptosis en este último contexto estaba asociada con expresión de IFN-g sin expresión de IL-2. Aunque se ha reportado este último patrón de citoquina, se ha informado en células T CD8+ de pacientes con SIDA(4,320,321), el modo de activación de célula T CD8+ usado en nuestro protocolo no parece afectar adversamente el tiempo de vida de las células. En este aspecto, se ha demostrado que la adición de IL-2 exógeno aumenta la expresión de bcl-2 en células T estimuladas por el virus de Epstein-Barr, haciendo así las células resistentes a la apoptosis(322,323). La falta aparente de un efecto adverso en la supervivencia de células T CD8+ en el protocolo adoptivo de célula T CD8+ usado, es reflejada en la estabilidad de los números de célula T CD8+ vistos a lo largo del primer protocolo y en el número aumentado de células T CD8+ periféricas durante el segundo protocolo, así como en la observación que las células T CD8+ pueden ser activadas progresivamente en expansiones sucesivas en ambos protocolos, lo que sugiere la supervivencia de células previamente activadas(4,6) .
CONCLUSIONES
Los ensayos clínicos de inmunoterapia con células T CD8+, en humanos, muestran seguridad y sugieren eficacia en el tratamiento de las secuelas virológicas y neoplásicas del SIDA. La definición de los programas genéticos de las célulasT CD8+, de pacientes con SIDA, muestra una predominancia de una respuesta de citoquina tipo 1 y deficiencias en la producción de ciertas citoquinas y marcadores de superficie las cuales son corregibles con la intervención inmunoterapéutica. Los estudios de la representación de subconjuntos de células T CD8+ y de la expresión asociada de mediadores solubles inmunes son útiles para el refinamiento del protocolo inmunoterapéutico ya que permiten definir las relaciones entre los subconjuntos de células T CD8+ y el resultado clínico. Actualmente estamos realizando estudios similares con células CD8+ provenientes de ganglios linfáticos.
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