ACTUALIZACIÓN DE LA TERAPIA ANTIRRETROVIRAL

Castro-Farro, Carlos*

 

RESUMEN

Tres clases principales de medicamentos antirretrovirales están actualmente en uso: inhibidores análogos nucleósidos de la transcriptasa reversa, inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa reversa e inhibidores de proteasa. Brevemente se describe el mecansimo de acción de cada clase y las principales drogas dentro de ellas, sus indicaciones, posología y principales efectos secundarios; asimismo cuando iniciar terapia y las combinaciones de medicamentos más recomendados.

Palabras claves: Infección por HIV SIDA, tratamiento antirretroviral.

SUMMARY

Three main types of antiretroviral durgs are in use: nucleoside analogues, and non nucleosides reverse transcriptase inhibitors; and protease inhibitors. Action mecanismes of each type and the drugs actually in use, indications, posology and adverse side effects is describe; and also when to start therapy and combinations of drugs must be use.

Key Words: HIV infection, AIDS, antiretroviral therapy.

 

INTRODUCCIÓN

Entre los años 1995 y 1997, han ocurrido tres hechos que han brindado una expectativa en el tratamiento de los pacientes con VIH.

Primero, en relación a la patogénesis: se reconoce una tasa de replicación viral de 10 billones de viriones diariamente, durante la mayor parte del curso de la enfermedad. Luego el control de este fenómeno es el objetivo de cualquier acción terapéutica.

Segundo, en el laboratorio: la introducción del método cuantitativo de medición del VIH RNA plasmático (carga viral).

Y por último, en el área terapéutica: luego de diez años de uso de inhibidores análogos nucleósidos de la transcriptasa reversa, la aparición de los inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa reversa y los inhibidores de proteasa, grupo de medicamentos que pasaremos a describir.

INHIBIDORES DE LA TRANSCRIPTASA REVERSA

INHIBIDORES ANÁLOGOS NUCLEÓSIDOS

Este grupo de medicamentos ha sido considerado durante los diez primeros años del SIDA, como los principales en el manejo de aquellos pacientes con la infección por el VIH.

Zidovudina (AZT, ZDV)

Este fármaco, que en los años 60 había sido desarrollado como anticanceroso, desde 1987 fue aprobado por la FIDA como el primer medicamento antirretroviral. La zidovudina sufre una secuencia de fosforilación, por enzimas celulares, hasta ser activada como trifosfato de ZDV. Esta sustancia actúa como inhibidor competitivo de la transcriptasa reversa viral, y cuando queda incorporada a las cadenas de ARN viral en crecimiento, causa la detención de la cadena. Es una de las pocas sustancias que ha demostrado capacidad para retrasar o prevenir la enfermedad del sistema nervioso central asociada al VIH-1. La zidovudina no debe ser utilizada como monoterapia, sino que debe combinarse con otros medicamentos antirretrovirales.

La dosis usual de ZDV es de 600 mg diarios divididos en dos o tres dosis iguales. Los efectos colaterales, que se presentan en aproximadamente el 5% de los pacientes, incluyen anemia, leucopenia, cefalea, náuseas, miopatía (que puede ser difícil de diferenciar de la miopatía primaria por VIH), aumento en el volumen corpuscular medio de los eritrocitos, e hiperpigmentación de uñas y piel.

Didanosina (DDI)

Segunda sustancia que aprobó la FDA para el tratamiento de infecciones por VIH-1; es un análogo de la purina. La DDI es degradada rápidamente por los ácidos gástricos y por eso debe formularse junto con un antiácido; debiendo tomarse con el estómago vacío.

Es un inhibidor potente de la transcriptasa reversa y, en algunos estudios, parece superior a la ZDV, en la terapia inicial, antes de considerar que debería evitarse la monoterapia. Se puede combinar con ZDV con d4T aumentando sus beneficios, también puede asociarse a otros medicamentos antirretrovirales de los grupos de inhibidores no nucleósidos e inhibidores de proteasas.

La dosis usual para personas de peso corporal menor de 60 kg es 125 mg, cada doce horas, y para los que pesan más de 60 kg, 200 mg cada 12 horas.

En cuanto a sus efectos colaterales, se ha descrito neuropatía periférica dolorosa, que cede usualmente al suspender el medicamento, pancreatitis, hipertrigliceridemia, úlceras de la mucosa oral y aumento leve de las enzimas hepáticas.

Zalcitabina (ddc)

Tiene buena actividad in vitro, pero su acción in vivo no es tan potente. Para ejercer su acción debe ser fosforilasa, y tampoco debe de ser indicada como monoterapia. Su efecto es mejor cuando se combina con ZDV y se administra a enfermos que, hasta el momento, no habían recibido antirretrovirales.

La dosis es de 0,75 mg, tres veces al día, y puede combinarse con los otros antirretrovirales. Su principal efecto secundario es la neuropatía periférica que depende de la dosis y es acumulativa; otros efectos incluyen: pancreatitis, estomatitis, urticaria, fiebre y artralgias.

Estavudina (d4T)

De estructura similar a la ZDV, pero, al parecer, se tolera mucho mejor. Aquellas personas que han recibido ZDV por más de 6 meses, al transferirlas al d4T aumenta el recuento de linfocitos CD4 y hace la progresión de la enfermedad más lenta de lo esperado que si se continuara con ZDV.

Lamivudina (3TC)

Es el inhibidor análogo nucleósido de transcriptasa reversa, más recientemente aprobado por la FDA; también tiene actividad contra el virus de la hepatitis B.

En forma comparativa con otros medicamentos antirretrovirales, cuando se le utiliza sola, permite el desarrollo de resistencia antes de un mes, por lo que no se le recomienda como monoterapia.

Tiene buen efecto sinérgico asociada con ZDV o d4T, sumado a un inhibidor de proteasa o sin este.

La dosis recomendada es de 150 mg cada doce horas. Tienen muy baja toxicidad, salvo que, ocasionalmente, provoca insomnio o náuseas; en niños se ha descrito la aparición de pancreatitis

INHIBIDORES NO NUCLEÓSIDOS

En este grupo de fármacos, hay dos aprobados hasta el momento por la FDA: nevirapina y la delaviridina, a diferencia de los inhibidores de transcriptasa análogos nucleósidos, no son incorporados al ADN viral, inhiben la replicación del VIH-1, en forma directa, ligándose de manera no competitiva a la transcriptasa reserva. No debe intentarse monoterapia con estos medicamentos porque se desarrolla resistencia rápidamente.

Nevirapina

Fue el primer inhibidor de la transcriptasa reversa no nucleósido aprobado por la FDA. En condiciones ideales debe ser usado como parte de un tratamiento triconjugado; el esquema que parece tener efectos sostenidos sobre el recuento de linfocitos CD4, es la combinación de nevirapina, zidovudina y didanosina.

El principal efecto colateral es la urticaria localizada; cuando es muy intensa se debe suspender el medicamento, pero si es leve puede ceder a tratamiento sintomático; en algunos casos esta urticaria puede convertirse en síndrome de Stevens-Johnson. Otros efectos colaterales: mialgias y elevación de las enzimas hepáticas. La dosis usual de nevirapina es de 200 mg, cada 12 horas.

Delaviridina

Esta demostrado un efecto sinérgico entre la delaviridina y la ZDV, la DDI y la ddC. Los alimentos no interfieren con su absorción, pero la administración de este fármaco con rifampicina o rifabutina disminuye marcadamente los niveles de delaviridina.

Este medicamento tiene un efecto inductor del sistema citocromo P-450 y por eso disminuye los niveles plasmáticos del indinavir, por lo cual se debe reducir la dosis de este fármaco si se utilizan los dos medicamentos juntos.

La dosis que se recomienda es de 400 mg tres veces al día. El efecto colateral más frecuente es la urticaria, que se presenta en aproximadamente el 33% de casos.

INHIBIDORES DE PROTEASA

Desde septiembre de 1995, la FDA ha aprobado cuatro inhibidores competitivos de proteasas. La proteasa es una enzima indispensable para la maduración final de los viriones infectantes.

Saquinavir

Fue el primero de este grupo de sustancias que obtuvo la aprobación en 1995, por parte de la FDA. No debe indicarse como monoterapia. Es posiblemente el mejor tolerado de los inhibidores de proteasa, pero tiene una actividades antiviral limitada por su baja biodisponibilidad (4%).

La dosis inicial es de 600 mg, cada 8 horas, y debe tomarse preferiblemente con una comida rica en grasas. Los efectos secundarios: náuseas, diarrea, malestar abdominal, usualmente leves y autolimitados.

Ritonavir

Es considerado uno de los inhibidores de proteasa más potente del grupo. Lo significativo es que en asociación con ZDV y 3TC, se observa una reducción significativa y sostenida de la carga viral y un aumento de las células CD4.

La dosis convencional de ritonavir es de 600 mg cada doce horas, administrados junto con alimentos, en dosis progresiva, comenzando con 300 mg cada doce horas, e ir aumentando la dosis a razón de 100 mg cada 2 ó 3 días hasta alcanzar la dosis plena.

Los efectos colaterales son frecuentes e incluyen náuseas, sensación de plenitud gástrica, astenia, diarrea, hipoestesia peribucal. Este producto debe conservarse refrigerado por no ser estable al ambiente.

Indinavir

Asociado a otros inhibidores de transcriptasa, provoca una reducción muy notoria y sostenida de la carga viral y aumento del recuento celular CD4.

La resistencia cruzada del VIH-1 al indinavir, ritonavir y saquinavir son casi completos, por lo tanto si uno de estos medicamentos falla, los otros tampoco servirán.

La dosis de indinavir es de 800 mg, cada 8 horas, teniendo en consideración su administración una o dos horas después de los alimentos.

El indinavir se tolera bien, su efecto adverso más importante es la nefrolitiasis, que se presenta en el 5% de pacientes, durante el primer año de tratamiento; la indicación para disminuir o evitar este problema es beber un promedio de dos litros de líquidos al día; entre otros efectos secundarios se describen dolor abdominal, náuseas, vómitos, y elevación de la bilirrubina.

Nelfinavir

Es el último de los inhibidores de proteasa aprobado por la FDA, y es el único que tiene indicaciones en pacientes pediátricos; como los otros del grupo, debe utilizarse en combinación con otros inhibidores de transcriptasa.

La dosis usual es de 750 mg tres veces al día, sin tener en cuenta las comidas. Los efectos colaterales más frecuentes son deposiciones sueltas y diarreas, en algunas ocasiones fatiga leve y dificultad para concentrarse.

En la Tabla 2 se muestra las pautas recomendadas para iniciar el tratamiento, teniendo en cuenta el número de linfocitos CD4 y la carga viral que actualmente esté en uso. Sin embargo, muchos expertos consideran que mejor será iniciar el tratamiento inmediatamente después de confirmada la infección por VIH, sea cual fuere el número de células CD4 o la carga viral, mejorando notablemente el pronóstico.

Diversas combinaciones han sido probadas; las más recomendadas consisten en usar dos inhibidores nucleósidos de la transcriptasa reversa y un inhibidor de proteasa. Entre estos esquemas terapéuticos tenemos: AZT, 3TC e indinavir, que es el más usado, pero las combinaciones con otros nucleósidos y no nucleósidos, más inhibidores de proteasa pueden ser usadas.

En cuanto a aquellas personas expuestas al VIH, ya sea accidentalmente o por motivos ocupacionales, pueden también ser tratadas con terapia combinada, por lo menos con dos, y mejor tres agentes, terapéuticos. También se recomienda actualmente, para lactantes y niños, la terapia combinada, uno de cuyos esquemas es el uso de AZT, DDI y nevirapina, por vía oral.

A pesar de los adelantos logrados, aún no se obtiene la curación y se vienen ensayando nuevos agentes terapéuticos de las tres clases ya mencionadas, además de nuevos tipos como los inhibidores de la integrasa e inhibidores nucleótidos de la transcriptasa reversa.

 

REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS

1. Antiretroviral therapy for HIV infection in 1996. Recomendations of an international panel. International AIDS Society, USA. JAMA 1996.

2. Lange JMA. Triple combinations: present and future. Journal of Acquired Immune Deficiency Syndromes and Human Retrovirology 1995; 10(SuppL 1): 577-82.

3. Churchill D. Antiretrovirals: When to start? The Journal of HIV Combination Therapy 1997; 2: 2-6.

4.Gisolf J, Lange J. Editorial: Non nucleoside reverse transcriptase inhibitors: a review. HIV AlDS Current Trends 1997; 3(4).

5. Palmisano L. Drugs review: Nelfinavir. HIV AIDS Current Trends 1997; 3(4)

6. Gelone SP, Jones RS. Sustancias antirretrovirales en el tratamiento del SIDA. Tribuna Médica 1998; 64(1).

7. Evans T, Tryring S. Advances in antiviral therapy in dermatology. Dermatologic Clincs 1998; 16(2): 409-17.