ANTIHISTAMINICOS ENDERMATOLOGIA

GLADYS VIDARTE
* Médico Dermtólogo Asistencial Hospital "Arzobispo Loayza" 

RESUMEN

Los antihistamínicos son agentes terapéuticos muy útiles para el tratamiento de las enfermedades alérgicas y son una de las medicinas más frecuentemente prescritas en todo el mundo, sin embargo, la utilidad de los antihistamínicos clásicos se limitó por los efectos adversos, como sedación y somnolencia En la década del año 1980 se desarrolló una nueva generación de antihistamínicos que mantiene una mayor efectividad y produce menos sedación. En este artículo de revisión se, analiza los antihistamínicos H1, clásicos y los antihistamínicos H1 de segunda generación en el tratamiento de las enfermedades alérgicas. Además el uso de los antihistaminicos H2 corno única droga o combinado con antihistamínicos H1 en la terapéutica dermatológica.

Palabras claves. Antihistamínicos H1, Antihistamínicos H2, terapia alérgica, antihistamínicos

SUMMARY

Antihistamines are very useful therapeutic agents for the treatment of allergic diseases and are one of the most frequently prescribed medicine world wide, however, the usefulness of classic antihistamines has been limited by adverse effects, with sedation and drowsiness In the 1980s a new class of antihistamines has been developed that maintains effectiveness and produces less sedation. This review analyses the classic H1 antihistamine, the newer second H1 antihistamines in the treatment of the allergic diseases. Moreover the use of the R, antihistamines only or compained H1 antihistamines in the dermatology therapy

Key words: Hi receptor antagonists, H2-receptor antagonists, allergy therapy, antihistamines.

 

INTRODUCCIÓN

La histamina es el componente farmacológico más importante asociado con ¡a reacción alérgica aguda, que depende de la IgE y el alergeno desencadenantes en el mastocito y en los basófilos de la liberación de mediadores químicos. La histamina tiene una actividad biológica amplia mediada a través de receptores de superficie en ¡as células, clasificados en los subtipos H1, H2 y H3.1

Los receptores antagonistas H1 ó antihistamínicos H1 fueron descubiertos en 1937 por Staub y Bovet, ellos demostraron el efecto antihistamínico del componente 929 F que no se llegó a usar clínicamente por su toxicidad. Posteriormente la búsqueda de componentes seguros y efectivos capaces de antagonizar la histamina trajo consigo la introducción clínica de numerosos antihistdminicos. Al inicio su uso fue asociado con muchos efectos adversos importantes, hasta la introducción de los antihistamínicos de segunda generación no sedantes, en ¡os que también se observó un efecto no sólo antialérgico sino antinflamatorio.1

Los antihistamínicos de primera y segunda generación funcionan como antagonistas competitivos con la histamina en los receptores H1 en varias células blanco del
organismo. La reacción alérgica inmediata no es alterada al inicio y el beneficio máximo es el tratamiento profiláctico del paciente antes de iniciar el desarrollo de los síntomas. Si la droga es administrada antes de ser expuesto el paciente al antígeno, el antihistaminico se combina con el receptor H1 en el órgano blanco. Cuando ocurre la activación de los mastocitos y la liberación de la histamina, los antígenos no se ligarán de receptor H1 porque estaría ocupado por el antihistamínico. Consecuentemente, las secuelas biológicas en los tejidos son menos probables de ocurrir y los síntomas disminuyen2.

ESTRUCTURA QUÍMICA DE LOS ANTIHISTAMNICOS

Los antihistamínicos son antagonistas farmacológicos de la histamina y poseen una relación estructura¡ con la histamina. Ambos, antihistaminicos e histamina contienen un grupo etilamina. La histamina consiste de un anillo ¡midazol conectado directamente al grupo etilamina con un amino termina¡ insustituible. Muchos de los antihistaminicos, particularmente los de la primera generación, son compuestos de uno o dos anillos aromáticos o heterocíclicos (AR1, AR2) conectados por nitrógeno, carbono u oxígeno (X) al grupo etilamina. H nitrógeno de este grupo etilamina es terciario, teniendo dos substituciones: R1, R23.

La presencia de múltiples anillos aromáticos y heterocíclicos resultan ser lipofílicos, lo que explicaría sus efectos a nivel de¡ SNC. La naturaleza de su anillo X ha sido usado para categorizarlos en cinco o seis clases mayores.1,3 Químicamente ellos Pueden clasificarse en varios grupos, incluyendo: etanolaminas, etilenodiamidas, piperazina, piperidina, alquilaminas y fenotiazinas. Las drogas en cada grupo pueden variar en potencia y efectos adversos. Figura 1.

ANTIHISTAMNICOS CLÁSICOS

El primer antihistamínico descrito fue Id piniamina (enienodiamida) hacia 1940, posteriormente se descubrió ¡a difenhidrarnina (etanolamina) que fue de amplio uso en medicina. De esta época es también la tripcienamina (etilenodiamida), que se encuentra en algunos preparados asociados indicados como descongestionantes sistémicos. Posteriormente apareció la clorfeniramina (aiquilamina) como uno de los antihistamínicos mas potentes. Múltiples productos asociados cuentan con ella en su formulación y se le considera actualmente como la droga patrón de los antihistamínicos clásicos de primera generación4.

Otros antagonistas inhiben las respuestas a la acetilcolina y, gracias a este efecto, la medicina (piperacina) y la prometazina (fenotiazina) son utilizados como estimulantes y por sus beneficios en los trastornos vestibulares. La ciproheptadina (piperidina) ha sido utilizada como estimulante del apetito, pese a la somnolencia que provoca en los niños. La acción sedativa y ansiolítica de la difenhidramina4-5 y de la hidroxizina (piperacina) han contribuido a su uso como ansioliticos leves, especialmente en el campo de la psiquiatría, donde ¡a coexistencia de prurito y ansiedad son a menudo síntomas simultáneos6.

La hidroxizina es una derivado de la piperacina7. Es detectable en el plasma en 0,5 horas, con un pico en dos a tres horas y retorna a niveles apenas detectables en 12 a 24 horas, la eliminación terminal tiene una vida media de 29 horas. En contraste, la inhibición máxima de la formación de ¡a roncha ocurre entre las cuatro y diez horas después de la dosificación, tiene una inhibición significativa por espacio de 36 horas'. Puede inducir sensibilización cutánea, pocos casos han sido reportados. Los pacientes sensibles a hidroxizina son también sensibles a la etilunamina por reacción cruzada7.

Una nueva información sobre farmacocinética y farmacodinamia de hidroxona y difenhidramina, respecto a la administración de esta medicación a la hora de dormir, es que, ocasionaría un alivio de síntomas, con mínimos efectos adversos en el SNC8.

Los antihistamínicos clásicos de primera generación no son selectivos por el receptor H1, ellos inducen una variedad de respuestas dopaminergicas, serotoninérgicas y colinérgicas. Contienen anillos aromáticos y substitutos alquil lipofílicos que explican su capacidad para cruzar la barrera hematoencefálica3,10,11, por un mecanismo aún desconocido que reside funcionalmente en el revestimiento de los capilares cerebrales11. En el cerebro inhiben la N-metil transferasa o bloquean los receptores histaminérgicos centrales. Producen considerables efectos adversos en el SNC como resultado de su no-selectividad farmacológica y capacidad para penetrar rápidamente la barrera hematoencefálica9.

Hay cuatro tipos de reacciones adversas reportadas:9,11,12

1. Reacciones de estimulación que incluyen: estimulación del apetito, disquinesia con espasmos musculares de los músculos faciales, lengua, cuello y manos, activación de focos epileptogénicos; y reacciones anticolinérgicas de insomnio, nerviosismo, irritabilidad, temblor y taquicardia.

2. Reacciones neurosiquiátricas que incluyen: ansiedad, confusión, depresión y, raramente, alucinaciones y psicosis.

3. Efectos neurológicos periféricos debido al bloqueo colinérgico; pupilas dilatadas, visión borrosa, sequedad de boca, retención urinaria, constipación e impotencia. Raramente parestesias y parálisis.

4. Reacciones depresivas que pueden causar niveles indeseables de sedación en las dosis usadas frecuentemente para controlar los síntomas de urticaria, somnolencia, fatiga, laxitud, adormecimiento, vértigo, dificultad para conducir vehículos
y, raramente, ataxia, deirio y narcolepsia13. El mecanismo se produciría por la inhibición de la histamina -N-metil transferasa o por bloqueo de uno de los receptores centrales como receptores histaminérgicos, serotoninérgicos, colinérgicos o a-adrenérgicosl9,11 y bloqueo de la actividad en los canales del calcio4

Sobredosis de antihistamínicos han sido ligados a coma y efectos neurosiquiátricos como alucinaciones o psicosis.

Ha sido asociado con incremento de accidentes de trabajo (heridas abiertas, fracturas y quemaduras), aún mas que con el uso de hipnóticos sedantes o narcóticos1-6.

En los niños tienen una vida media de eliminación por suero más corta (clorfeniramina, hidroxizina y difenhidramina) que en los adultos, y los ancianos pueden tener valores más prolongados que los adultos jóvenes. También es prolongada en pacientes con disfunción hepática3. En paciente ancianos y aquellos con disfunción hepática puede haber un incremento del riesgo de efectos adversos a nivel del SNC, debido al retardo en la eliminación y la prolongada estancia en el suero del componente primigenio o de sus metabolitos3,8.

Clínicamente la terapia prolongada con antihistamínicos de primera generación, como clorfeniramina, parece ser menos eficaz cuando es administrada por un período de semanas. Este fenómeno ha conducido a la cuestión de si los pacientes que son tratados por varias semanas con este agente desarrollan resistencia a la droga o subsensibilidad3,14. Esto se manifiesta por una reducción en la inhibición de la reactividad de la piel para el alergeno o la histamina15,16. Esto no se observa con los antihistaminicos de segunda generación.

Los antihistamínicos de primera generación son más tóxicos que los de segunda generación, por ejemplo la dosis letal media en ratones para terfencidina es de 5000 mg/ kg, mientras que para la clorfeniramina es aproximadamente 120 mg/kg1.

Doxepin es una droga antidepresiva tricíclica, con marcada actividad antihistaminica H1 y H29,16,17, tiene una capacidad farmacológica inusual, fue usado para el tratamiento de la úlcera péptica cuando fue producido por primera vez particularmente valorable en la urticaria severa asociada con ansiedad y depresión. La dosificación seria de 25 mg vía oral dos veces por día o como una sola dosis al dormir1. Tiene una acción prolongada hasta dos semanas después de descontinuada ¡a terapia. El doxepin en crema al 5%, es utilizado para e¡ tratamiento de dermatosis eczematosas. Ha sido demostrado que doxepin tópico es efectivo y algunas veces más efectivo que la terfendc1ina en dosis estándar en la inhibición de las respuestas cutáneas mediadas por reflejo axónico e inductoras de histamina17.

Basándose en e¡ tratamiento de urticaria por frio donde hay una asociación de PAF (platelet activating factor) ha sido sugerido que doxepin con efecto antihistamínico H1 y H2 Conocido, puede mostrar actividad especifica antiPAF. Doxepin reduce significativamente la formación de ronchas y enrojecimiento después de una inyección intradérmica de PAF18.

Doxepin no debe administrarse con inhibidores de la MAO, terfenadina, antibióticos macrólidos, antifúngicos imidazólicos y otras drogas que inhiben la función oxidativa hepática16.

El tratamiento de pacientes con sobredosis de antihistamínicos de primera generación consiste en la evacuación de contenido estomacal, prevención de la absorción, medidas de soporte específico, como el uso de anticonvulsionantes y hemodiálisis. Si el paciente es visto corto tiempo después de la ingesta del antihistamínico con fuerte efecto antiemético, el lavado gástrico puede ser más efectivo que el uso de eméticos centrales. No hay antídotos específicos para antagonizar un antihistamínico12.

ANTIHISTAMNICOS SEGUNDA GENERACIÓ

Son moléculas grandes, lipofóbicas, ligadas a albúmina en gran porcentaje. Consecuentemente, estas drogas tienen dificultad en cruzar la barrera hematoencefáiica11.

Varían considerablemente en su perfil farmacocinético y farmacodinámico, difieren en la fuerza del efecto, tiempo del efecto pico y duración del efecto. Tienen una ligazón no competitiva, la histamina es incapaz de desplazar la droga del receptor14.

En general, después de la ingestión oral el pico de concentración en el suero es bajo, siendo del rango de microgramos o nanogramos. Esto no es un reflejo de una pobre absorción de la droga, es debido a su metabolismo hepático a través del sistema citocromo P450. La mayoría de las drogas pierde su actividad cuando es metaboiizada, no es necesariamente as¡ con los antihistaminicos, los cuales pueden formar metabolitos activos, Una vez que aquellas drogas son absorbidas son excretadas normalmente por otras rutas, como la vía renal (ketotifeno, cetinzina) o fecal (terfenadina, astemizol)7.

La falta de sedación19 puede ser debida a la combinación de factores: pobre penetración en el SNC, su especificidad por los receptores periféricos, su inefectividad con los receptores centrales. Muestran gran afinidad por los receptores H1, con menos efectos en otros receptores como los colinérgicos, a-adrenérgicos y 5-hidroxitriptaminérgicos. Su pobre penetración en el SNC es debido a sus cadenas de gran tamaño y su reducida liposolubilidad4. Muchos no tienen actividad antiserotonina y no causan estimulación de¡ apetito o aumento de peso, como lo reportado en caso del astemizol y ketotifeno3.

La baja incidencia de sedación que causan algunos de ellos no se incrementan por la coadministración de alcohol, diacepam u otras sustancias activadoras del sistema nervioso central12.

Estudios muestran un deterioro en la habilidad de manejar vehículos (desviación estándar de la posición lateral) después de dosis terapéuticas de antihistaminicos nueva generación, sus efectos son en magnitud mucho menores que la de los antihistaminicos de primera generación, excepto después de dosis que son de dos a tres veces mayores a las terapéuticamente recomendadas. Dosis terapéuticas combinadas de descongestionantes simpaticomiméticos y antihistaminicos levemente sedantes de la nueva generación tienen un efecto neto en la performance del manejo, determinado por la actividad en el SNC de los componentes fisiológicamente antagónico20.

Los antihistamínicos son los agentes de elección en el tratamiento de la urticaria crónica idiopática21,22 y son usados con frecuencia profilácticamente por largos períodos para prevenir más que para tratar los síntomas21.

No ha sido reportada resistencia con su uso prolongado9.

Terfenadina (Piperidina)

La terfenadina está disponible alrededor del mundo desde 1980. Fue el primer antihistamínico no sedante aprobado por la FIJA en 1985.

Es rápidamente absorbida porvía oral4, es metabolizada por el sistema citocromo oxidasa hepático P450 CYP3A4, por C-oxidación para un metabolito ácido activo terfenadina carboxilato o metabolito I) y por N-dealquiación para un metabolito inactivo (metabolito II). En el primer paso a través del hígado, 99% de terfenadina es metabolizada a metabolito I, que tiene una fase de distribución de dos a cuatro horas y una fase de eliminación de 17 horas y tiene alguna actividad antihistamínical23. Hay una correlación significativa entre los niveles plasmáticos del metabolito ácido y su actividad antihistamínica1,8.

La terfenadina ganó rápidamente popularidad después de su introducción, sin embargo datos recientes demuestran potencia¡ interacción adversa a drogas con arritmias potencialmente fatales que han causado preocupación por su uso". Ha sido asociada con intervalos QTc prolongados y arritmias ventriculares, estos efectos fueron debidos a la acumulación de la droga, concentración secundaria por insuficiencia hepática, interacciones con otras drogas y sobredosis8,23,24.

No potencia el efecto depresivo a nivel del SNC ocasionado por el alcohol y e¡ diacepam. Es libre de efectos sedativos, sicomotores y cognitivos en dosis terapéutica8,25.

Datos in vitro muestran que la terfenadina puede inhibir la liberación de leucotrienos de basófilos aislados", y la liberación de eicosanoides de los mastocitosy macrófagol26, estimular eosinófiios antilgE o ionoforesis, suprimir la liberación de histamina de basófilos purificados y la reactividad de la prueba de piel para PAF9.

Fexofenadina (Piperidina)

La fexofenadina es el metabolito activo de la terfenadina, fue aprobada por la FDA como un agente potencialmente terapéutico por carecer de complicaciones cardiológicas adversas como el componente primigenio.

Fexofenadina ha demostrado tener igual eficacia cuando es dosificada diariamente a 60, 120 ó 240 mg como terapia para pacientes con modestos y severos síntomas de rinitis estacional. No produce anormalidades en el ECG, salvo OT prolongado, que se observa con sobredosis de 480 mg/día de fexofenadina9.

Astemizol (Piperidina)

El inicio y duración de acción del astemizol son algo únicos. El inicio de acción es relativamente lento28, la inhibición de la histamina-roncha no aparece hasta el segundo día de dosificación con 10 mg de astemizol1. Es rápidamente absorbido, el metabolismo es a nivel hepático" , su concentración pico en el suero del astemizol, además del dimetil-astemizol (su mayor metabolito) es de 1,0 ± 0, 2 mg/L es notado de 0,6 ± 0,3 horas. Fue originalmente reportado que la absorción del astemizol empeora con los alimentos pero eso no ha sido probado8.

Los metabolitos del astemizol poseen grados diferentes de actividad, incluyen
demetilastemizol, norastemizol y 6-hidroxidemetil-astemizol. Decae el nivel plasmático básicamente, con una fase de distribución inicial de uno a tres días, seguido por una fase de eliminación final con una vida media calculada de 9,5 a 11 días la eliminación terminal para el dimetil-astemizol es de cuatro a seis semanas8-29. Es extensamente metabolizado en el cuerpo con un considerable metabolismo en el primer paso, siendo excreto sin alterar, en una muy pequeña proporción, en la orina y en las heces8.

Está ligado a proteínas plasmáticas en 97%, la disfunción hepática incrementa los niveles de astemizol, lo que puede producir un riesgo mayor de arritmias cardiacas9,28.

Su actividad inhibitoria persiste por más de 18 a 20 días después de su administración1,4, siendo considerablemente mayor que los niveles de droga detectables a nivel plasmático4. En pacientes con hiperreactividad bronquial su efecto persiste hasta por 14 semanas". Esto se explica porque el astemizol es liberado lentamente de los lisosomas hepáticos y se liga a los receptores tisulares H1 de manera casi irreversible7.

No debe ser usado durante el embarazo ya que sus metabolitos podrían estar presentes hasta 4 meses después de suspender el tratamiento. Es catalogada como categoría C por la FDA30.

Alcanzar el mantenimiento de su actividad terapéutica puede tomar alrededor de cuatro semanas, por eso no es bueno para tratamientos intermitentes28, ni para el tratamiento de síntomas alérgicos agudos1. Ha sido usada, por algunos investigadores, una dosis de 30 mg/día por uno a siete días, seguido por una dosis de mantenimiento, para reducir el largo tiempo de su actividad8.

Es observado algunas veces incremento del apetito y aumento de peso3,15,33. La inducción a la estimulación del apetito por astemizol ha sido reportado por algunos pacientes y puede ser similar al inducido por doxepin. Astemizol tiene un perfil de interacción a drogas similar a la terfenadina, esto añadido a su prolongado tiempo de vida, puede llevar a una acumulación de la droga como resultado de la interacción con drogas o sobredosis accidental9.

Se le ha asociado con intervalos OTc prolongados y arritmias ventriculares23.

En pacientes que recibieron sobredosis de terfenadina o astemizol, se ha demostrado bloqueo de los canales de potasio en el músculo cardíaco, llevando a un retardo de la repolarización ventricular, morfo lógicamente aberrante, amplitud de onda T larga y taquicardia ventricular polimórfica conocida como "torsades de poins"24,31.

El astemizol no potencia el efecto depresivo a nivel del SNC ocasionado por el alcohol y el diacepam1.

Loratadina (Piperidina)

Con estructura relacionada con azatadina, es un antagonista selectivo de los receptores periféricos H1. Su eficacia clínica es similar a la clemastina y terfenadina. Es diez veces menos potente en receptores centrales que en periféricos.

Es caracterizada por un rápido inicio y una sostenida actividad antihistamínica. Es absorbida rápidamente después de su administración oral16 y extensamente metabolizada nivel hepático1, por la isoenzima CYP3A4 y por la CYP2D6 a decarboetoxiloratadina23.

Los niveles en plasma de este derivado incrementan con relación al aumento de la dosis por vía oral, el nivel pico en el plasma se produce entre las dos y cuatro horas, y la vida media de la eliminación terminal de este metabolito es de 17 a 24 horas comparado con las ocho a once horas del componente primigenio1,10. Esto hace apropiado su uso a un dosaje diario, especialmente porque clínicamente se obtiene una respuesta de bloqueo del área eritematosa inducida por histamina en 24 horas. La vida media en el suero es prolongada en ancianos y los niveles de la droga pueden aumentar cuando son administrados antibióticos macrólidos o agentes antifúngicos imidazólicos9.

En los pacientes con insuficiencia hepática severa, su metabolismo está disminuido, por lo que se debe administra una dosis menor15. En algunos pacientes ancianos su depuración y sus metabolitos activos pueden ser bajos. El deterioro de la función renal y la hemodiálisis son despreciables en la farmacocinética de la loratadina y sus metabolitos activo8.

La loratadina disminuye la reactividad a alergenos (histamina) en la piel, este efecto persiste cuando la droga es administrada por un periodo de 12 semanas, habiendo mayor efecto en el eritema que en la roncha14. La ingestión de una sola dosis de loratadina se producirá una supresión de histamina con disminución de roncha y enrojecimiento en las 12 a 24 horas siguientes, mientras que una supresión de más de 24 horas ha sido conseguida después de una sola dosis de 20 a 40 mg/día. El dosaje recomendado para la loratadina es de 10 mg/dia, basado en su farmacocinética y la de su metabolito, y en estudios sobre sus efectos en la función del SNC.

No causa ninguna alteración clínica a nivel del SNC1,6 ni sedación en los sujetos sometidos a pruebas de habilidad en la conducción que alcanzaron resultados que igualaron a aquellos del placebo32. Mas se debe tener en cuenta que han sido usadas en ensayos clínicos grandes dosis de loratadina 20 a 40 mg/día y pueden producir un incremento en la sedación6,8.

La loratadina no causa el tipo de arritmia descrita con la terfenadina y el astemizoil23.

No se ha reportado efectos cardiacos, como prolongación QT arritmia ventricular, con sobredosis de la droga o por interacción con drogas como agentes antifúngicos (¡midazálicos) o antibióticos macrálidos9. No hay restricciones en su administración15,28.

Es una droga efectiva para el tratamiento de urticaria crónica33, para el prurito por dermatitis atópica15. La loratadina 10 mg/día es clínicamente más efectiva que la terfenadina 60 mg dos veces al día, en el tratamiento de la urticaria crónica idiopática35. Otros estudios han demostrado efectos comparables entre ambos15.

La loratadina no es asociada con teratogenicidad en animales de experimentación, tiene categoría B por la FDA30.

Se ha reportado que la loratadina in vitro tiene efectos antialérgicos, incluyendo supresión de la liberación de histamina de basófilos aislados9,26,29,35 inhibición de ICAM-I (intercellular cell adhesion molecules-1) expresión en células endoteliales, así como la inhibición de la liberación de leucotrienos35,36 y prostagiandina D2 (PGD2)9, inhibición de la liberación de citoquinas de los mastootosl36. Los mecanismos involucrados no son completamente entendidos, Berthon y col demostraron que la loratadina después de una activación celular debilita el aumento del Ca2+ intracelular, por disminución del influjo de Ca2+ extracelular e inhibición de la liberación de Ca2+ del almacén intracelular4,26.

Ebastina (piperidina)

Derivado piperidínico20, tiene una absorción rápida al igual que el inicio de su acción32, es metabolizada extensamente a carebastina, un ácido carboxílico38, el cual es activo en humanos8, El metabolismo de la ebastina ocurre por el mismo citocromo hepático isoenzima P450, que la terfenadina. La concentración en el plasma de la carebastina es correlacionadacon Iaactividad antihistamínicayes considerada ser responsable por esta actividad31-38. Su eliminación es lenta38.

Los alimentos no alteran su biodisponibilidad8.

Las interacciones medicamentosas con ketoconazol y antibióticos macrólidos que causan riesgo cardiovascular con terfenadina potencialmente lo son igual con ebastina. Este hallazgo no es inesperado pues ¡as estructuras químicas de ambas son similares. En particular, la base nitrogenada de ambas moléculas es sustituida por un grupo hidrofábico consistente de una cadena de cuatro carbonos que terminan en un anillo t-butilfenil, es posible que la cardiotoxicidad de ella sea debido a su carácter hidrofóbico, pues sus metabolitos que son hidrofílicos no producen prolongación del intervalo Mc o arritmias "torsades-liké"31.

Produce intervalo OTc prolongado en magnitud similar al producido por e¡ astemizol y menos que la terfenadina31. Otros estudios muestran que no tiene efecto en el SNC y sistema cardiovascular aún después de una administración oral a grandes dosis37.

La ebastina inhibe la liberación de LTC4/D4 (leukotriene) TC4/D4), PGD2 y citoquinas de pólipos nasales in vitro. Carebastina inhibe la liberación de PGD2, pero generalmente tiene un efecto menor que la ebastina en estos y otros mediadores. La ebastina también disminuye la liberación de GM-CSF (granuiocyte machrophage colony stimulating factor)39.

La eficacia de la ebastina a 10 mg/día es similar al astemizol 10 mg/día y con relación a la cetirizina o loratadina no ha sido determinada la eficacia clínica en urticaria crónica. Los efectos adversos incluyen: boca seca, somnolencia, dolor de cabeza, y dolor abdominail40-41.

Dosis de 10 ó 20 mg de ebastina no causan problemas para conducir vehículos o maquinarias42.

Cetirizina (piperazina)

Es el metabolito ácido carboxílico de la hidroxizina. Tres importantes características:

1. Gran especificidad por los receptores H1.

2. Bajo nivel de metabolismo.

3. La existencia de actividad celular envuelta en la patogénesis de la alergia no dependientes de H1.

Ha sido demostrada la selectividad de la cetinzina por los receptores H1, tiene menos ligazón para serotonina, dopamina y receptores ut-adrenérgicos que otros antihistamínicos incluyendo terfenadina e hidroxizina. Con el tiempo no hay pérdida de eficacia en su habilidad para suprimir la respuesta inducida por la histamina en la piel".

La cetinzina es la única entre los antihistamínicos de segunda generación que tiene una eliminación primariamente renal, 70% parece inalterable a las 72 horas en la orina. La vida media en niños es de 7 horas, en adultos 10,6 horas21 y en ancianos 11,8 horas8. En falla renal crónica puede prolongarse la vida media a 19 horas2, otro autor 21 horas8. La hemodiálisis removió menos del 10% de una dosis de 10 mg en cinco pacientes con enfermedad renal en estadio termina¡, la profilaxis farmacocinética no fue alterada significativamente, por ello la administración suplementaria de diálisis no es requerida8,21. Aunque el hígado no juega un rol significante en su eliminación como en el caso de astemizol, terfenadina y loratadina, la farmacocinética de la cetirizina está alterada en pacientes con disfunción hepática9, como resultado de estos cambios la duración de acción es prolongada. Se sugiere, entonces, la reducción de la dosis en aquellos pacientes21

En adultos una sola dosis de cetinzina de 10 mg y en niños de 5 a 10 mg suprime la inducción de roncha y enrojecimiento por la histamina en una hora y la supresión persiste por 24 horas8.

Es, por lo general, no sedante en dosis terapéuticas recomendadas, pero causan algunos signos de sedación en caso de aumentar la dosis4,21. Sin embargo, en algunos ensayos clínicos cuando la sedación es valorada subjetivamente, la cetirizina es más sedante que el placebo, loratadina o terfenadina. En otros estudios doble ciego no se observa esta diferencia. En contraste, cuando en comparaciones farmacodinámicas se valora objetivamente es muy raro que la cetirizina cause más sedación que e¡ placebo u otros antihistamínicos segunda generación21-27.

La cetinzina e hidroxizina son mejores que placebo en reducir el tamaño de lesiones, e¡ número de ataques de urticaria y prurito. Sin embargo la duración de lesiones no difiere significativamente entre placebo y cetirizina o hidroxizina.

Siendo que la cetirizina suprime la inducción cutánea de la histamina (reacción de roncha y enrojecimiento), no de muestra superioridad clínica relevante sobre otros antihistaminicos en el tratamiento de ¡a urticaria aguda idiopática, son terapéutica mente equivalentes.

La cetirizina no solamente es eficaz en urticaria, sino también en desórdenes no-tipo 1, en los que el prurito es el mayor síntoma' 1. Sin embargo, la cetirizina ha sido investigada solamente para aliviarlos síntomasyno para la prevención. Las urticarias físicas son poco comunes y son producidas por el accionar de un gatillo disparador como: trauma mecánico, luz, calor, frio, vibración y agua, Aunque generalmente responden pobremente a antihistamínicos, la cetirizina ha mostrado algún beneficio en el tratamiento de la urticaria de presión retardada, con un pretratamiento con cetirizina 10 mg tres veces M día por una semana en comparación con placebo, atenúa significativamente la aparición de ronchas. En casos de urticaria solar y por frió, la dosis es de 10 mg/día. Para reducir los síntomas en dermatitis atópica moderada y severa, tanto pacientes como investigadores expresan su preferencia por dosis altas como de 40 mg/clía mas efectivas que dosis bajas o placebo. La administración diaria de 10 mg os veces al día mejora el prurito y las lesiones eczematosas en la piel21.

la incidencia de sedación en los ensayos controlados fue dosis dependiente. Cetinzina 5 mg/dia produce una incidencia de sedación de 11%. Esto incrementa al 15% en un dosaje de 10 mg/día y de 21% a un dosaje de 20 mg/día21.

No potencia el efecto depresivo a nivel del SNC ocasionado por el alcohol y el diacepam21.

La cetirizina inhibe la quimiotaxis de eosinófiios (seria por una reacción local o un efecto directo en los eosinófilos; circularntes)21, células llave en la patogénesis de la Aergia LPR (late phasereaction). Más allá de su rol como antagonista de la histamina, puede suprimir la LPR. El mecanismo de acción podría ser el control de adhesión eosinofílica endotelial por modulación de la expresión de ICAM-1 (intercellular cell adhesion molecules-1), en consecuencia inhibiría la migración de células inflamatorias al lugar de inflamación alérgica9,32.

La cefirizna bloquea la respuesta en la piel para PAF un importante mediador quimiotáctico en la fase tardía de la inflamación produciendo la disminución de ronchas y enrojecimiento9,21,26. Puede tener un efecto inflamatorio al disminuir TAME-esterasas, las cuales están incrementadas durante la respuesta alérgica inmediatal9,26.

Los niveles de leucotrienos son reducidos por la cetinzina, este efecto puede ser asociado a la disminución de tránsito de células inflamatorias en el lugar de la respuesta alérgica, incluyendo eosináfilos, basófilos y macrófagos, las cuales son capaces de producir leucotrienosl9,26.

La cetinzina fue capaz de modular in vivo la expresión de las moléculas de adhesión LFA-1 (lymphocyte function associated antigen-1)/ICAM-1 y HL-A DR en 10 pacientes con psoriasis, con una significativa reducción. En este estudio la cetinzina redujo la expresión de LFA-1, CD3, CD4, CD8 celular después de un tratamiento de 15 días y mejoró clínicamente la psoriasis, con respecto al eritema, engrosamiento y escamas de las lesiones, sin embargo, las lesiones no curaron completamente. Los autores sugieren que la cetinzina ejercería tanto un control sintomático W prurito, como una modulación inmunofarmacológica de la expresión de integrinas leucocitarias y de modelo inmunofenotípico de infiltración y de células residentes que conducen a una mejora clínica de la psoriasis43.

Epinastina

Se absorbe rápidamente desde el tracto gastrointestinal y circula inalterada en el plasma, difunde rápidamente a los tejidos periféricos y no atraviesa la barrera hematoencefáiica. Su metabolismo es independiente del citocromo P-450, La concentración plasmática máxima se da al cabo de 1 a 3 horas y su vida media de eliminación varia entre 7 y 12 horas. Su excreción se realiza en un 33 a 44% por la orina. Su efecto parece ser más prolongado y potente cuando se administra después de la cena. En humanos se ha ensayado dosis de hasta 100 mg diarios (dosis recomendada 20 mg/día) sin problemas de tolerancia, aunque si pueden aparecer efectos se dantes sin una mejor respuesta alérgica. También es capaz de disminuir el reflejo miático y aumentar el midriático5.

La epinastina inhibe la liberación de histamina y leucotrienos a nivel del mastocito. In vitro inhibe la migración de eosinóflios en la fase tardía de una reacción alérgica inducida5.

Ketotifeno

Aunque en pocas oportunidades se le menciona dentro de esta categoría, su actividad bloqueadora H1 ha sido claramente demostrada5.

Es un benzocicloheptatiofeno, droga antialérgica con efecto antihistaminico, usado en asma como profiláctico no broncodilatador Después de su administración oral es completamente absorbido. Su biodisponibilidad equivale a aproximadamente 50% debido a que su primer paso es en el hígado. Las concentraciones máximas en plasma son alcanzadas en 2 a 4 horas. Se liga a proteínas en un 75%. Es eliminada bifásicamente con una vida media corta de 3 a 5 horas y una vida media larga de 21 horas después de ser metabolizado. Después de 48 horas de ingestión solamente el 1% de droga primigenia es encontrada en la orina, el resto son metabolitos, e¡ metabolito principal es el ketotifeno n-glucoronido. Sus indicaciones terapéuticas incluyen prevención del asma bronquial y el tratamiento de alergias multisistémicas, rinitis alérgica y reacciones alérgicas en piel, incluyendo urticaria37.

Sedación y raramente boca seca o vértigo suave puede ocurrir al inicio del tratamiento pero usualmente desaparece con el uso continuo de ¡a droga. Han sido reportados ocasionalmente, síntomas de estimulación del SNC y aumento de peso, y puede potenciar los efectos depresores del SNC, antihistamínicos y alcohol44.

Sedación y raramente boca seca o vértigo suave puede ocurrir al inicio del tratamiento, pero usualmente desaparece con el uso continuo de la droga. Se ha reportado, ocasionalmente, síntoma de estimulación del SNC y aumento de peso, así como potenciar los efectos depresores del SNC, antihistamínicos y alcohol44.

La dosis terapéutica induce somnolencia en alrededor de 18% de pacientes adultos durante la primera semana del tratamiento, después de lo cual los sujetos desarrollan tolerancia a este efecto. En urticaria reduce la liberación de histamina y picazón, pero es menos efectivo contra el eritema y la roncha4.

Causa más sedación que el placebo12.

El ketotifeno inhibe la liberación de la histamina y la SRS-A (slow reating substance), leucotrienos de leucocitos humanos periféricos inducidos por estímulos inmunogenicos (anti Ig-E) y no inmunogénicos (A233187). Inhibe la migración plaquetaria y la liberación de mediadores plaquetarios. Ha sido sugerido que muchos de los efectos benéficos del ketotifeno en las enfermedades alérgicas son debido a su actividad anti-PAF4,44.

La relevancia clínica de los efectos in vitro es incierta por que grandes dosajes son necesarios para producir algunos efectos. Las concentraciones para alcanzar los efectos in vitro son como 1000 veces más que las usados in vivo. Porque aquellas drogas son mayormente ligadas a proteínas, es incierta si son suficientes las concentraciones de la droga para conseguir una activación celular modulada en basófilos. En suma, la respuesta celular inflamatoria en estudios aislados o purificados para estos antihistamínicos puede no reflejar in vivo las respuestas alcanzadas in vitro2.

ANTIHISTAMINICOS H2

Dentro de los antihistamínicos H2 se engloba ¡as siguientes sustancias: cimetidina, ranitidina, famotidina, nizatidina, así como la roxatidina y ebrotidina. Su principal y más conocida indicación es la reducción de la secreción ácida gástrica para prevenir y controlar la úlcera gastroduodenal45.

Se ha establecido que los antihistamínicos H2 tienen una pobre capacidad para cruzar la barrera hematoencefálica, y aunque esta propiedad es ventajosa para la acción en tejidos periféricos, como la mucosa gástrica, es limitada su utilidad en el estudio de las funciones de la histamina en el SNC46.

Tradicionalmente, la cimetidina en dermatología se ha usado en el tratamiento de las mastocitosis. En ellas se recurre generalmente al uso combinado de antihistamínicos H1 y H2, con dosis de cimetidina entre 200 y 400 mg al día. Estos últimos están especialmente indicados en aquellos casos con sintomatología gastrointestinal, antes de ¡os tratamientos físicos e intervenciones quirúrgicas con el fin de prevenir los posibles efectos derivados de la degranulación mastocitaria45.

La adición de antihistamínicos H2, como cimetidina, a pacientes tratados con antihistamínicos H1 es de notable valor terapéutico en urticaria crónica. Cuando la urticaria de presión en retardada se presenta con urticaria crónica, generalmente responden pobremente al tratamiento con antihistamínicos H1 y H216.

Debido a su acción antiandrógena (inhibición del paso de testosterona a dehidrotestosterona, bloqueo de los receptores androgénicos), se ha utilizado en el acné, el hirsutismoy la alopecia androgénica en mujeres. Como principal efecto secundario, algunos autores han detectado un incremento de la secreción de andrógeno a través de un mecanismo de retroalimentación negativo y como posible efecto secundario paradójico puede causar alopecia. En general, su uso no está extendido en estas patologías y cuando se emplea se hace de forma conjunta con otros fármacos.

Por sus propiedades estimuladoras de la inmunnidad celular, se ha utiilizado con éxito en el tratamiento de algunas infeciones por el virus papiloma humano.

La cimetidina se ha empleado con buenos resultados en la psoriasis resistencia a los tratamientos convencionales en pacientes portadores de VIH.También se ha tratado con éxito en fascitis eosinofílica. Entre otros usos: candidiasis mucocutánea, el herpes zoster en pacientes en pacientes inmunosuprimidos, la energía cutánea asociada a la enfermedad de Crohn y la prevención de los bbrotes de eritema poligormorfo. El mecanismo de acción es desconocido, aceptandose de forma genérica que actúa modulando el sistema inmunitario.
Respecto a los otros antihistamínicos H2 sólo la ranitidina se ha empleado en la terapéutica dermatológica. Entre sus usos más destacables figuran su posible utilidad en la psoriasis, donde se encontró una disminución de la infiltración linfocitaria y un aumento  de la capacidad opsonozadora de los neutrófilos, el número de mastocitos no se modificó y algunas citoquinas involucradas en la génesis de la psoriasis como el IFN-gamma y la IL-8 no ssufrieron modifiicaciones. Respecto al eccema de manos demuestra su utilidad en esta dermatosis como complemento al tratamiento tópico con corticoides45.

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