ISSN 1028 - 7175
CARCINOMA DE CÉLULAS DE MERKEL
Ana Kaminsky, Marina Díaz, Adriana Gurfienkiel
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RESUMEN |
INTRODUCCIÓN
El carcinoma de células de Merkel (CCM) es un tumor primitivo cutáneo de tipo neuroendócrino, poco frecuente, de mal pronóstico y baja sobrevida, que se caracteriza por ser proclive a la invasión ganglionar y vascular temprana, asociadas ambas a un alto porcentaje de recurrencia lo corregional dentro del primer año de la extirpación del tumor 1. Se presenta con mayor frecuencia en adultos de raza blanca mayores de 65 años, aunque existen casos publicados en pacientes jóvenes portadores del síndrome congénito de displasia ectodérmica. La edad de aparición estaría relacionada con la depleción fisiológica de la función inmunológica tanto humoral como celular en los pacientes añosos 2.
Se localiza con preferencia en áreas expuestas a la acción de los rayos ultravioleta; 55% en cabeza y cuello, 40% en miembros, y 5% en tronco.
En el 27% de los casos este tumor maligno se asocia con la existencia concomitante de otras neoplasias cutáneas como carcinoma de Bowen, carcinoma basocelular carcinoma espinocelular 3,4.
Este tumor puede aparecer como una neoplasia secundaria en pacientes con alteraciones inmunológicas de distintas etiologías; leucemia linfocítica, linfoma de células B, mieloma y también en pacientes sometidos a trasplante de órganos o con tratamiento prolongado con inmunosupresores 5.
Recientemente Brenner y col presentaron un estudio sobre el aumento de la incidencia de neoplasias secundarias sólidas no cutáneas en pacientes con carcinoma de células de Merkel y la relación con un índice de mayor mortalidad 6.
El diagnóstico anatomopatológico es dificultoso ya que puede ser fácilmente confundido con metástasis cutáneas de otros tumores como: sarcoma de Ewing, tumor de células pequeñas de pulmón (oat cell) o neuroblastoma.
El diagnóstico de certeza requiere el empleo de la microscopía electrónica (ME) y de la inmunohistoquímica (IHQ).
HISTORIA
Sigmud Merkel describió en 1875 la célula que hoy lleva su nombre. Observó al microscopio, óptico la presencia en la unión dermoepidérmica, de células ovales claras, que se disponían formando un extenso eje a nivel de la capa basal y en Intima relación con melanocitos y células nerviosas. El carcinoma de células de Merkel fue descrito por primera vez por Toker en 1972, con el nombre de carcinoma trabecular cutáneo debido a sus características histoarquitectónicas 7-9.
En un principio Toker supuso que este tumor derivaba de células glandulares ecrinas poco diferenciadas, en 1978 Tang y Toker por microscopía electrónica demuestran la existencia de vesículas o gránulos de tipo neurosecretores en el citoplasma de las células malignas, y postulan su relación con la célula de Merkel. Se suceden así varias publicaciones en las cuales este tumor recibe distintos nombres: neoplasma cutáneo de células de Merkel, apudoma cutáneo, carcinoma neuroendócrino de la piel11,12, carcinoma primitivo de células pequeñas de la piel, carcinoma indiferenciado primario de la piel, carcinoma cutáneo de células de origen oscuro (Murk y cells), carcinoma cutáneo primitivo de células pequeñas con diferenciación endócrina 10-16.
Si bien el origen de este tumor aún es desconocido, se han encontrado en los últimos estudios la existencia de alteraciones citogenéticas en los cromosomas 1,6,11,12.
Recientemente, Van Gele y col. utilizando técnicas de hibridización combinada del genoma hallaron en un gran número de casos la existencia de una mutación en el brazo corto del cromosoma 10, la cual produciría la inactivación del PTEN (gen supresor de tumor) 17,21,22.
En Argentina el primer caso fue reportado por Casas y col., luego otros 18-20,23.
CASO CLÍNICO
A.P paciente de sexo femenino de 77 años de edad, raza blanca, sin antecedentes heredofamiliares de importancia, con antecedentes personales de epiteliomas múltiples de cabeza y cuello: 1985, epitelioma basocelular de región superciliar derecha, 1986 acantoma basocelular de dorso de nariz, 1987 epitelioma basocelular cordonado de región frontal superior derecha, 1990 epitelioma basocelular borde de cuero cabelludo, 1991 epitelioma intradérmico desarrollado sobre una queratosis actínica preneoplásica de mejilla inferior derecha, 1993 epitelioma in situ de región frontal superior 1997 epitelioma basocelular lobulado y cordonado de labio superior.
La paciente consulta en el mes de marzo de 2000, por presentar lesión papulonodular ubicada en el tercio medio del pabellón auricular derecho de aproximadamente tres meses de evolución.
A examen clínico se observó la presencia de una tumoración papulonodular hemisférica eritematoviolácea o superficie brillante y de consistencia duro elástica que mide 6 x 4 x 2 mm, localizada en tercio medio del pabellón auricular derecho, de tres meses de evolución sin signos de inflamación o flogosis y asintomática. No se palpan adenopatías tributarias premaxilares ni retroauriculares así como tampoco cervicales loco regionales, el resto del examen físico sin particularidades.
ESTUDIOS COMPLEMENTARIOS
ESRUDIO HISTOPATOLÓGICO
Epidermis con hiperqueratosis laxa y pequeñas escamocostras fibrinoleucocitarias. Cuerpo mucoso con atrofia de crestas interpapilares, capa basal normal. Dermis papilar fibrosada asociada a numerosas telangiectasias a nivel del plexo subpapilar. En la dermis reticular superficial se observa una neoformación lobulada de células que muestran núcleos redondeados de aspecto translúcido con pequeños grumos cromatínicos y escaso citoplasma, se observan células mitóticas y en la periferia otros grupos celulares con núcleos de cromatina más densa y pequeña. En el intersticio existen vasos capilovenulares congestivos.
Diagnóstico: Cuadro vinculable con un Merkeloma. (J, Abulafia, Protocolo 101.624)
ESTUDIO INMUNOHISTOQUÍMICO
Se investigan los siguientes antígenos, AP AD (pankeratina): positiva en epidermis y en citoplasma de células neoplásicas, CK20 (específico para células de Merkel) negativo en epidermis e intensamente positivo en citoplasma de células neoplásicas.
Diagnóstico inmunohistoquímico: Perfil compatible con carcinoma de células de Merkel.
Conclusión diagnóstica: Merkeloma.
LABORATORIO
Se realizaron: hemograma completo, coagulograma, eritrosedimentación, glucemia, uremia, hepatograma completo, proteinograma, orina completa; estudios por imágenes: tomografía axial corporal total (cerebro, tórax, abdomen, pelvis), centellografía ósea. Todos los exámenes realizados estaban dentro de límites normales.
De acuerdo a los parámetros estudiados nuestra paciente se ubica en un estadio tumoral 1.
TRATAMIENTO
Se efectuó la resección quirúrgica con técnica de Mohs, con 2 cm de margen de seguridad. Se conservó la parte superior del pabellón auricular para sostén del anteojo y el lóbulo con fines estéticos.
Estudio histopatológico de la pieza quirúrgica: Proliferación celular atípica que ocupa dermis papilar y reticular respetando en profundidad el cartílago elástico, constituida por islotes y trabéculas de células pequeñas con escaso citoplasma y núcleos ovales a esféricos provistos de cromatina finamente granular. La lesibn es cohesiva con buena delimitación periférica y amplios márgenes perilesionales respetados (J Casas, Protocolo 44616).
Se realizó radioterapia convencional hasta dosis de 6000 cgy, administrada en el lapso de seis semanas sobre el lecho quirúrgico así como también en los ganglios de drenaje cervical.
La paciente no presentó complicaciones con el tratamiento y permanece libre de enfermedad al día de la fecha.
COMENTARIOS
El CCM se presenta como un nódulo solitario generalmente doloroso y de rápido crecimiento, o bien como una placa indurada rojoviolácea con telangiectasias superficiales, es frecuente la ulceración y el sangrado de la lesión y en ocasiones puede acompañarse de linfangitis nodular arrosariada con o sin adenopatía satélite.
El diagnóstico diferencial clínico debe realizarse principalmente con carcinoma basocelular carcinoma espinocelular melanoma amelanótico, queratoacantoma, linfoma, micosis fungoide, metástasis cutáneas.
El diagnóstico definitivo se realiza con la correlación clínico, patológica pero es importante su confirmación mediante la microscopía electrónica (ME) y la inmunohistoquímica (11-10).
Microscopía óptica: Histológicamente éste tumor esta compuesto por una proliferación de células redondeadas, oscuras y pequeñas, con escaso citoplasma con aspecto linfoide, que se disponen alrededor de queratinocitos, que se localizan en la dermis y que pueden invadir la hipodermis.
Este tumor se caracteriza por la existencia de alta tasa de mitosis por campo, focos de necrosis tumoral e invasión vascular y linfática.
PATRONES HISTOLÓGICOS
PATRÓN TRABECULAR O CLÁSICO
Es el mas diferenciado, se caracteriza por la presencia de trabéculas delgadas o gruesas y confluentes separadas por bandas de tejido conectivo.
PATRÓN CELULAR INTERMEDIO
Es la variante de aparición más frecuente, y el hecho distintivo es la existencia de una disposición circular en nidos o rosetas de células intermedias ya sean cúmulos sólidos o con centro conjuntivo, que se acompañan de un patrón trabecular periférico.
PATRÓN DE TIPO DE CÉLULAS PEQUEÑAS
Es la variedad de peor pronóstico y presenta un infiltrado difuso en láminas de células neoplásicas pequeñas 22.
DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL ANATOMOPATOLÓGICO
Debe realizarse con metástasis de carcinoma de células pequeñas de pulmón (oat cell) de pulmón, carcinoma de Ewing extraesquelético, neuroblastóma, plasmocitoma, carcinoma medular de tiroides, carcinoma anaplásico, carcinoma de células ecrinas e histiocitosis X.
La microscopia electrónica, es de importancia en el diagnóstico de este tumor ya que permite definir las características ultraestructurales de las células neoplásicas como núcleo redondo u oval con una o dos escotaduras profundas, con un nucleolo pequeño excéntrico con cromatina finamente dispersa y polirribosomas libres.
El rasgo característico es la presencia en el citoplasma de granulaciones o vesículas redondas de 210 µm de diámetro que en su interior presentan una zona electrón densa separada por otra electrón lúcida que se encuentran dispersas o agregadas en un polo del citoplasma. También existe una banda densa paranuclear correspondiente a filamentos intermedios llamados cuerpos fibrosos paranucleares 23,24.
La inmunohistoquímica; confirma la presunción diagnóstica. Los marcadores positivos para esta neoplasia son: Enolasa neurona específica: (NSE) es el marcador celular del sistema Apud, CKE1-CKAE3: Marcadores específicos de células de estirpe epitelial, CK20: es positiva en el 95% de los tumores, marcador altamente específico para carcinoma de Merkel y negativo para otros carcinomas neuroendocrinas, cromogranina, sinaptofisina, antígeno epitelial de membrana (EMA), desmoplastina 25-28. Los marcadores negativos son: Antígeno común leucocitario, hace el diagnóstico diferencial con los linfomas y las leucemias; S100, descarta en melanoma y el fibrohistiocitoma. Una minoría de las neoplasias pueden asociarse con la existencia tisular de neuropéptidos que incluyen calcitonina, ACTH, bombesina, gastrina, metencefalina, somatostatina. La positividad de los mismos es de poco valor diagnóstico, pero no obstante niveles altos post tratamiento son frecuentes en las recurrencias.
Tanto la CK20 como el TFF-1 (thyroid transcription factor 1), diferencian el carcinoma de Merkel del carcinoma de células pequeñas de pulmón (oat cell) o extrapulmonar 29.
ESTADIFICACIÓN
Es imprescindible ya que el tratamiento a emplear depende de la extensión tumoral al momento del diagnóstico.
ESTADIO 1
Enfermedad regionalmente clínica, tumor confinado a la piel, ausencia de ganglios positivos.
1A : T menor de 2 cm.
2B : T mayor de 2 cm.
ESTADIO 2
Afectación ganglionar regional.
ESTADIO 3
Enfermedad diseminada, los lugares más frecuentes de metástasis son: hueso-médula ósea costal, cuerpos vertebrales, cabeza del peroné; ganglios tributarios, hígado, cerebro, pulmón, parótida, páncreas, glándula suprarrenal 30-33.
TRATAMIENTO
Es indispensable realizar un tratamiento precoz y agresivo con el fin de disminuir la recurrencia local y como consecuencia aumentar la sobrevida.
ESTADIO 1
se realiza la escisión amplia del tumor primario mediante la técnica quirúrgica de Mohs con el objetivo de obtener márgenes libres de lesión tumoral de 2,5 a 3 cm de reborde sano alrededor de la lesión, valor estandarizado según estudios de protocolo que demostraron la disminución de la recurrencia post tratamiento 34-36.
También debe realizarse radioterapia adyuvante ya que este tumor es radiosensible y trabajos publicados demostraron los beneficios de la utilización de este método para disminuir la recurrencia tumoral aunque la respuesta terapéutica dependía bastante de la variante celular predominante en el tumor 37,38.
La dosis a emplear debe estar entre 50 y 60 Gy por un periodo de cinco a seis semanas, dosis equivalente a la utilizada para el tratamiento del carcinoma espinocelular 34,35.
Se recomienda que la irradiación cubra la zona del tumor primario, la zona del hecho operatorio, la cicatriz post quirúrgica, los linfáticos del área de drenaje y 5 cm de márgenes de seguridad.
Las indicaciones terapéuticas de radioterapia son: resección tumoral con escasos márgenes de seguridad, invasión angiolinfática demostrada por histopatología, existencia de mas de 10 mitosis por campo de alto poder tumor ubicado en la línea media, tumor irresecable, afectación tumoral de áreas vitales.
Los últimos trabajos publicados señalan la utilización de la marcación de ganglio centinela en aquellos pacientes en estadio 1, el empleo de esta tendencia es importante porque se puede descubrir la existencia de invasión ganglionar oculta, puesto que hasta en un 25% de los pacientes presentan afectación oculta en el momento del diagnóstico.
La marcación del ganglio centinela se puede aplicar en estadios mas avanzados para disminuir el número de linfadenectomías innecesarias y para descender la morbimortalidad de éste procedimiento
ESTADIO 2
Se efectúa resección quirúrgica, radioterapia y disección ganglionar terapéutica,
Las indicaciones son profilaxis en tumor primario de mas de 2 cm de diámetro, existencia de mas de 10 mitosis por campo de alto poder tumor de alto grado histológico, evidencia de invasión linfática o vascular adenopatía palpable regional 37-39.
ESTADIO 3 O ENFERMEDAD SISTÉMICA
Se utiliza la poliquimioterapia ya que la quimiosensibilidad de este tumor está ampliamente documentada, aunque en los trabajos descritos la respuesta a este tratamiento ha sido variable en un 60% desde remisión parcial hasta completa 41. Aún no existen resultados claros de que su utilización prolongue el tiempo libre de enfermedad o mejore la sobrevida de estos pacientes.
Los agentes quimioterápicos a emplear son similares a los recomendados para el tratamiento del carcinoma de células pequeñas de pulmón (oat cell) e incluyen, como tratamiento de primera línea: cisplatino, doxorrubicina, etopóxido y bleomicina, también pueden asociarse, vincristina, CMF (ciclofosfamida, metotrexato, 5 fluorouracilo) 42-45.
En trabajos recientes se considera que la poliquimioterapia de primera línea seguida del trasplante de células autólogas stem ce//ABSCT (autologous blood stem cell transplantation) podría producir la remisión completa de las metástasis y así prolongar la vida del paciente 45 .
También existen reportes sobre los beneficios del tratamiento inmunoterápico con interferon alfa 2B, interferon gamma, melfalan (intralesional) así como también la hipertermia (HILP-hyperthermic isolated limb perfusior-) 46 en tumores localizados en las extremidades y en la enfermedad recurrente.
PRONÓSTICO
El merkeloma es un tumor sumamente agresivo, que durante el primer año de la extirpación presenta entre un 26 y un 44% de recurrencia local, la cual aumenta al doble en aquellos que se ubican en cabeza y cuello como consecuencia de la escisión tumoral incompleta, con márgenes insuficientes, con el fin de evitar los defectos estéticos en estas zonas 47.
La sobrevida es directamente proporcional al tratamiento agresivo del tumor primario y se estima que la misma es del 88% al primer año, 72% al Segundo y 55% al tercero. La mortalidad es de 45% para las lesiones ubicadas en cabeza y cuello y de 29% para las ubicadas en las extremidades 48.
Se consideran factores de mal pronóstico tumor mayor de 2 cm de diámetro, existencia de metástasis en el momento del diagnóstico, tumor ubicado en cabeza y cuello, variedad histológica de células pequeñas, existencia de mas de 10 mitosis por campo de alto poder edad de aparición temprana, sexo masculino 49,50.
SEGUIMIENTO
Debe incluir un examen clínico completo, pruebas de función hepática e imagenología: radiografías de tórax frente y perfil -y centellografía con galio 131 o metilyodobencilguanidina (MIBG), para la detección de recurrencia.
Debe ser periódico, mensual durante los 6 primeros meses, luego cada dos o tres meses los primeros dos años y finalmente cada seis a doce meses de por vida.
Es de destacar que nuestra paciente presentó antecedentes de múltiples neoplasias cutáneas en cabeza y cuello tal como lo describe la literatura.
CONCLUSIONES
Para el tratamiento del carcinoma de Merkel son esenciales.
1. Diagnóstico correcto y precoz del tumor, recordando sus características clínicas, citológicas e inmunohistoquímicas.
2. Tratamiento agresivo del tumor primario de acuerdo al estadio tumoral en el momento del diagnóstico (con 2 a 3 cm de márgenes libres de neoplasia mediante la técnica quirúrgica de Mohs).
3. Utilizar radioterapia adyuvante post quirúrgica aun en estadio 1, con el fin de proporcionar un buen control local y evitar la recurrencia tumoral.
4. Considerar el empleo de la poliquimioterapia en aquellos tumores extendidos, en la enfermedad recurrente o en aquellos pacientes con metástasis a distancia.
5. Realizar un buen seguimiento del paciente de porvida.
Hospital Durand, Servicio de Dermatología. Cátedra de Dermatología. Facultad de Medicina de la Universidad de Buenos Aires, Argentina.
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