ANTIVIRALES EN DERMATOLOGÍA

Arturo Saettone L.*

RESUMEN

Muchas infecciones virales presentan manifestaciones dermatológicas, ya sea como cuadro clínico principal o como una manifestación ocasional. Se revisa los antivirales que se usan para el tratamiento de estas infecciones, excluyendo a los antirretrovirales usados en la infección por VIH, haciendo una breve descripción de su estructura, mecanismo de acción antiviral, indicaciones, vías de administración, metabolismo, excreción y efectos colaterales.

Palabras claves: Tratamiento de infecciones virales, antivirales no retrovirales, indicaciones, dosis.

SUMMARY

Many viral infections have dermatologic signs, as a principal or as a occasional manifestation. The treatment of this viral infection, excluding HIV infection, are revised including brief description of its structure, antiviral action, indications, metabolism and side effects.

Key words: treatment of viral inflections, non antiretrovirals, antivirals, indicacions, doses

INTRODUCCIÓN

Los virus son los agentes infecciosos más pequeños existentes (20 a 300 mm de diámetro aproximadamente) y su genoma está constituido por un solo tipo de ácido nucleico, ARN o ADN, el cual está dentro de una cubierta proteica, que, a veces está rodeada de una membrana que contiene lípidos. Se denomina Virión a la unidad infecciosa íntegra. Son inertes en el ambiente extracelular y sólo se multiplican dentro de células vivas, siendo parásitos a nivel genético(1). Los virus contienen toda la información genética convencional, pero carecen de la maquinaria sintética necesaria para procesar dicha información por lo que les es esencial infectar una célula y aprovechar la capacidad del huésped para transcribir y/o traducir su información genética, programando a la célula infectada a sintetizar las macromoléculas específicas necesarias para generar la progenie viral. La infección puede ocasionar escaso o nulo efecto en la célula o provocar daño o muerte(1,2).

Los virus conocidos varían ampliamente en estructura, organización, expresión del genoma y en estrategias de replicación y trasmisión; asimismo la variedad de huéspedes para un virus determinado puede ser muy amplia o muy limitada; pueden infectar organismos unicelulares como micoplasmas, bacterias y algas, así como todas las plantas y animales superiores.

Clásicamente se clasifica a los virus de acuerdo a determinados criterios: tipo de ácido nucleico (ARN o ADN), tamaño de éste, tipo de cadena (sencilla, doble, lineal o circular, etc.); morfología del virión (tamaño, forma, tipo de simetría, presencia o ausencia de membranas de envoltura); susceptibilidad al éter En la actualidad se les está caracterizando y clasificando mediante la secuenciación de su genoma. Los virus son agrupados en familias, que llevan el sufijo -viridae, a veces se agrupan en subfamilas; cada familia se subdivide en géneros que llevan el sufijo -virus. Los órdenes agrupan familias aunque hasta la fecha sólo se ha definido uno sólo: el de los Monomegavirales que incluye a las familias Filoviridae, Paramyxoviridae y Rhabdoviridae. Hasta 1995 el International Committee of Taxonomy of Viruses había organizado más de 4000 virus de animales y plantasen 71 familias, 11 subfamilias, 164 géneros y cientos de virus a los cuales no se le había podido agrupar, 24 de estas familias contienen virus que infectan al ser humano ya los animales(1).

Los principales virus de interés médico son:

1. Que contienen ADN: Parvovirus, Papovavirus, Adenovirus, Herpesvirus, Poxvirus, Hepadnavirus,

2. Que contienen ARN: Picornavirus, Astrovirus, Calicivirus, Reovirus, Arbovirus, Togavirus, Flavivirus, Arenavirus, Coronavirus, Retrovirus, Bunyavirus, Ortomixovirus, Paramixovirus, Rabdovirus, Bornavirus, Filovirus. 

3. No clasificados: los agentes que producen las enfermedades virales "lentas", como el Kuru, la enfermedad de Creutzfeld-Jakob, la encefalitis espongiforme y algunos agentes de gastroenteritis.

La infección de la célula requiere de una serie de etapas: adherencia (con especificidad de huésped); penetración; pérdida de la cubierta; replicación; ensamblado y liberación (Fig 1). El proceso de replicación puede, a su vez, subdividirse en síntesis de proteínas regulatorias tempranas (polimerasas), síntesis de ADN o ARN y síntesis de proteínas estructurales(2).

PREVENCIÓN Y TRATAMIENTOS ANTIVIRALES

Las enfermedades virales pueden ser enfrentadas mediante diversas estrategias terapéuticas. Las principales son:

1. Quimioterapia antiviral: motivo de la presente revisión y en la que abordaremos los fármacos que vienen usándose en el tratamiento de las enfermedades virales dermatológicas o que presentan secundariamente manifestaciones en piel, exceptuando a los antirretrovirales usados en el tratamiento de las infecciones por el VIH

2. Interferones: proteínas de la familia de las citoquinas producidas por el huésped y que inhiben la replicación viral; se tratará de ellos en la medida que se usen en determinadas afecciones virales de interés dermatológico

3. Vacunas virales: utilizan la respuesta inmunitaria del huésped para evitar una determinada enfermedad viral. Pueden ser obtenidas a partir de virus muertos o virus vivos atenuados; últimamente la biología molecular y el uso de tecnología moderna se combinan para el desarrollo de vacunas más efectivas. Este tipo de prevención antiviral no es motivo de la presente revisión.

QUIMIOTERAPIA ANTIVIRAL

Generalidades

Los tratamientos antivirales deben bloquear la adherencia y penetración de los virus dentro de la célula huésped o impedir su liberación o actuar dentro de la célula infectada(3). Actúan en la etapa de la replicación viral y debido a que los virus utilizan la maquinaria metabólica del huésped, los antivirales no selectivos pueden causar daño también a éste.

Los factores que limitan el hallazgo de compuestos antivirales útiles son(1,3):

a) Las manifestaciones clínicas de la infección se producen generalmente cuando ya se ha producido la replicación viral, que es la etapa de susceptibilidad a los antivirales

b) La existencia de infecciones latentes, sin replicación en las células infectadas, no suelen ser susceptibles a los actuales agentes antivirales.

c) Los antivirales deben inhibir selectivamente las funciones virales sin dañar al huésped; y

d) El antiviral ideal debe reducir los síntomas de la enfermedad sin modificar demasiado la infección viral como para evitar la respuesta inmunitaria del huésped.

Mediante estudios de virología molecular se ha logrado identificar funciones específicas de los virus que pueden servir de blanco para la confección de fármacos antivirales. Las etapas más susceptibles son: adhesión del virus a la célula huésped; pérdida de la cubierta del genoma viral; trascripción inversa de determinados genomas virales; regulación de la trascripción viral; replicación del ácido nucleico viral; traducción de proteínas virales; ensamblado y liberación de las partículas de la progenie viral. (Fig. 2)

El número de antivirales existente es limitado, su mecanismo de acción es variable y generalmente deben activarse mediante enzimas del interior de las células, para actuar como inhibidores de la replicación viral; los agentes más selectivos se activan mediante una enzima codificada por el virus dentro de la célula infectada.

Clases antivirales

Podemos agrupar a los antivirales, en cinco grandes grupos:

A. Análogos de los nucleósidos. Constituyen la mayoría, de los antivirales disponibles. Principalmente se usan en infecciones de herpesvirus o VIH. Inhiben la replicación del ácido nucleico inhibiendo a las enzimas de las vías metabólicas de las purinas o las pirimidinas o inhibiendo a las polimerasas requeridas para la replicación del mismo; incluso algunos se incorporan al ácido nucleico bloqueando aún más su síntesis o alterando su función. Pueden inhibir enzimas celulares o aquellas codificadas por el virus,en este último caso son mucho más selectivas. Ej.: aciclovir, lamivudina, ribavirina, vidarabina

B. Análogos de nucleótidos. Difieren de los anteriores por tener un grupo fosfato en su molécula; persisten por tiempos prolongados intracelularmente aumentando su potencia. Ej. cidofovir:

C. Inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa inversa. La nevirapina es el primer miembro de esta clase; no requiere fosforilación; se une directamente a la transcriptasa inversa rompiendo el sitio catalítico de ella.

D. Inhibidores de proteasa. El saquinavir fue el primer inhibidor de esta clase, el cual fue diseñado por computadora,- se acopla al sitio activo de la proteasa del VIH inhibiéndola e impidiéndole escindir las proteínas estructurales virales y activar la transcriptasa inversa produciendo partículas virales no infectantes.

E. Otros:

1. Amantadina y rimantadina: aminas sintéticas usadas para prevenir la influenza A, al impedir la pérdida de la cubierta viral.

2. Foscarnet: análogo orgánico del pirofosfato inorgánico; inhibe selectivamente a la polimerasa del ADN viral y a la transcriptasa viral en el sitio de unión con el pirofosfato

3. Metizasona: primer antiviral descrito; se usó contra el virus de la viruela.

ANTIVIRALES USADOS CONTRA INFECCIONES HERPETICAS

Los virus del herpes simple I y II (VHS-1 y VHS-2) constan de un genoma constituido por un ADN bicatenario, lineal, envuelto en una cubierta proteica icosaédrica (cápside) compuesta de 162 capsómeros, rodeada a su vez por una membrana conteniendo lípidos y que deriva de la membrana celular modificada. El virus varicela zoster (VVZ), perteneciente a la misma familia, comparte las características de los anteriores (2,4).

A. El aciclovir [9-(2-hidroxietoximetil)guanina] (fig. 3) es un análogo de la guanosina, con una cadena acíclica lateral en posición 9 y un anillo de azúcar abierto.

Es el primer verdadero antiviral específico pues requiere para su activación la acción de una enzima viral, la Timidin kinasa (TK), careciendo casi totalmente de toxicidad en las células no infectadas; inhibe específicamente la replicación del HSV- 1, HSV-2 y WZ. Es transportado al interior de la célula por difusión pasiva o mediante un transportador de nucleósidos, donde es rápidamente fosforilado por la TK viral a monofosfato de aciclovir, no siendo buen sustrato para a TK celular lo que explica su escasa toxicidad para las células no infectadas; las TK celulares fosforilan al monofosfato de aciclovir a bi y trifosfato, compuesto altamente polar que no atraviesa fácilmente las membranas celulares y por lo tanto no sale de la célula. El trifosfato de aciclovir inhibe a la polimerasa de ADN viral compitiendo con la deoxiguanosina trifosfato por ella, es incorporado a la cadena en elongación de ADN como monofosfato de aciclovir lo que ocasiona la terminación prematura de la cadena por carecer del grupo 3 hidroxilo en la 2 desoxirribosa requerido para la próxima reacción 3 a 5 con el siguiente nucleósido trifosfato. Además una cadena conteniendo monofosfato de aciclovir no es un buen sustrato para las actividades de exonucleasa de la polimerasa de ADN viral. También inactiva a la polimerasa de ADN viral al impedir su disociación para seguir incorporando nucleótidos(3-6).

Su selectividad se debe a:

1. Fosforilación específica mediante una TK viral.

2. Inhibición específica de la polimerasa de ADN viral. 

3. Terminación prematura de la cadena de ADN en formación al incorporar aciclovir monofosfato a ella con inactivación adicional de la polimerasa de ADN viral, y

4. Dificultad del mono y trifosfato de aciclovir de salir de la célula, alcanzando niveles intracelulares altos.

Su potencia relativa es VHS-1 > VHS-2 > WZ.; su relativa inactividad frente al CMV es debido a que éste carece de TK y más bien posee una fosfokinasa, producto del gen UL97 que fosforila al ganciclovir. La resistencia viral se produce por mutación en dos genes virales que codifican la TK y la polimerasa de ADN; la mutación de la TK produce resistencia cruzada con valaciclovir famciclovir y ganciclovir, no afectando a foscarnet, cidofovir y trifluridina; la mutación de la polimerasa del ADN produce resistencia cruzada con ácido fosfonoacético y foscarnet; los mecanismos moleculares de estas resistencias han sido ya bien estudiados(7).

Se usa en el tratamiento y prevención eficaz y seguro de infecciones producidas por VHS-1, VHS-2 y WZ, siendo más efectivo cuando se usa en fases iniciales de la enfermedad, al igual que otros antivirales. Su eficacia en prevención se ha documentado en pacientes con transplante de médula ósea en quienes el aciclovir endovenoso previene en un 90 % el herpes simple mucocutáneo y su éxito es mucho más evidente en pacientes inmunocomprometidos.

El aciclovir oral e intravenoso es efectivo en el tratamiento del herpes genital primario, pero tiene mínimos efectos en la enfermedad recurrente, siendo usado en este caso mejor como terapia supresiva crónica. En infecciones que amenazan la vida se ha mostrado superior al Ara-A (Vidarabine). Debido a que el WZ es menos susceptibles al aciclovir se requieren dosis más elevadas para el tratamiento de varicela y herpes zoster, necesitándose administrar 800 mg 4 veces al día en el primer caso o 5 veces diarias en el segundo, siendo la dosis en niños de 20 mg/kg cada 6 horas(8). La droga se puede administrar por vía intravenosa, oral o tópica, aunque en esta última forma su eficacia es bastante dudosa. Las vías, dosis e indicaciones se muestran en la Tabla 1. La infección neonatal por herpes, requieren más altas dosis; según algunos autores: 60 mg/kg/d EV por 14 días en las formas localizadas y durante 21 días en las formas diseminadas o neurológicas(9, 10).

Se distribuye bien por todo el organismo, incluido el líquido cefalorraquídeo; se metaboliza parcialmente a un producto inactivo, excretándose en la orina por filtración glomerular y secreción tubular, acumulándose en caso de insuficiencia renal(11). Generalmente es bien tolerado y ocasionalmente se ha reportado nausea, diarrea y cefalea; la infusión intravenosa se ha asociado rara vez con insuficiencia renal o toxicidad neurológica(3).

B. El valaciclovir es el L-valil éster de aciclovir, el cual es rápidamente convertido en aciclovir después de su administración oral por acción de esterasas de la mucosa intestinal; la presencia del grupo valina en la molécula aumenta su biodisponibilidad después de su administración por vía oral, alcanzando niveles 8 a 10 veces más altos que el aciclovir oral. Sus mecanismos de acción, resistencia y farmacoquinesia son idénticos a los del aciclovir.

Se usa en el tratamiento del herpes genital primario a razón de un gramo dos veces al día durante 10 días; en la forma recurrente se administra 500 mg, dos veces al día durante 5 días. En herpes zoster se requiere 1 g tres veces al día por 7 días, reportándose una reducción en la duración del dolor asociado(3-6). En el herpes facial por VHS-1 también ha sido empleado con buenos resultados ya sea 1000 mg dos veces al día un único día o 500 mg dos veces al día por 3 días(12). También puede usarse como terapia supresiva en herpes genital recurrente y en la prevención de infección o recurrencia después de "resurfacing" con láser(13) (tabla 1). Se ha empleado en prevención de enfermedad por CMV en transplantados administrándose 2 g cuatro veces al día(14-16). La incidencia de aparición de cepas resistentes en inmunocompetentes es muy baja y en inmunocompometidos permanece en alrededor del 5 %(17)

C. El famciclovir es la prodroga del penciclovir, es el diacetil 6-doxiéster de penciciovir (fig. 4), un análogo de la guanosina acíclica. Es muy bien absorbido por vía oral y rápidamente convertido, por desacetilación y oxidación, en penciclovir.

El penciclovir posee espectro y mecanismo de acción similar al del aciclovir pero a diferencia de éste no produce la terminación de la cadena en formación del ADN viral; además de inhibir a la polimerasa del ADN del VHS-1, VHS-2 y WZ también inhibe la del virus de la hepatitis B (VHB)(14).

Su biodisponibilidad después de administración oral es del 70 %; menos del 20 % se une a las proteínas plasmáticas. El trifosfato de penciclovir tiene una vida media intracelular de 10 horas en células infectadas por el VHS-1, 20 horas en las infectadas por el VHS-2 y 7 horas en aquellas infectadas por el WZ. Se excreta por la orina. Un ungüento de penciclovir acorta la duración del herpes labial causado por el VHS-1(18.19). Indicaciones y dosis se muestran el la tabla 1. Raramente puede producir cefalea, nauseas y diarrea; se ha descrito toxicidad testicular en animales pero no en humanos(3, 15).

D. La Vidarabina (arabinofuranosil adenina, Ara-A, adenin arabinósido) es un análogo del nucleósido purínico adenina y hasta el advenimiento del aciclovir constituía el análogo de nucleósido más efectivo. Es fosforilado intracelularmente por enzimas celulares a su forma trifosfato y en esa forma inhibe a la polimerasa del ADN viral. Es incorporado al ADN viral y celular, y en animales es teratogénico. Fue el primer antiviral que mejoró la supervivencia en enfermedades que amenazaban la vida, administrándose endovenosamente a las dosis de 10-15 mg/Kg diariamente en el tratamiento de pacientes con encefalitis herpética comprobada con biopsia; también fue usado en el herpes neonatal(5).

Por su poca solubilidad requería ser administrada endovenosamente en grandes volúmenes de líquido y en tiempo prolongado, usualmente en 12 horas. Penetra bien el cerebro; es rápidamente metabolizada a hipoxantin arabinósido por remoción del grupo 6-amino por la adenosin deaminasa(3), perdiendo gran parte de su acción antiviral.

Como ungüento al 3 % es efectiva para el tratamiento de la queratoconjuntivitis, queratitis superficial y queratitis superficial recurrente causadas por VHS-1 y VHS-2 (tabla 1). Los preparados para uso sistémico ya no se producen pues el aciclovir ha demostrado ser superior y más seguro, y en caso de resistencia, el foscarnet es más efectivo y menos tóxico.

E. Idoxiuridine, 5-yodo-2-deoxiuridina (lDU) fue la primera demostración que se podía tratar con éxito la queratitis herpética. Inhibe la replicación de los herpesvirus y los poxvirus. Su uso sistémico ha sido abandonado por ser muy tóxico y su uso tópico también ha sido superado por la trifluridina y la vidarabina(3, 5).

F. La trifluridina, la trifluoritimidina, es un nucleósido pirimidínico fluorinado que inhibe al VHS-1, VHS-2, CMV vaccinia y algunos adenovirus. El monofosfato de trifluridina inhibe irreversiblemente la timidilato sintetasa(4) y el trifosfato, la polimerasa de ADN viral y en menor grado la celular, por lo que su toxicidad sistémica ha limitado su uso a la terapia tópica. La solución oftálmica al 1 % es empleada en queratoconjuntivitis primaria y en queratitis epitelial recurrente causadas por VHS-1 y VHS-2. (Tabla 1)

Hace poco se ha reportado un grupo de nucleósidos pirimidínicos bicíclicos que sorprendentemente son potentes inhibidores selectivos del virus VVZ e inactivos frente a los VHS; por décadas fueron considerados subproductos sintéticos indeseados producto del acoplamiento catalizado de acetilenos a los nucleósidos 5 yodados. Se vienen estudiando por su potencial uso en el tratamiento de infecciones causadas por este virus(20).

ANTIVIRALES USADOS EN INFECCIONES POR CITOMEGALOVIRUS

El citomegalovirus (CMV), un ß herpesvirus, comparte las mismas características con los VHS- 1, VHS-2 y WZ, diferenciándose por ciertas propiedades biológicas, como el tipo de citopatología inclucida(2, 4). La infección primaria en individuos inmunocompetentes, cuando da manifestaciones clínicas, adopta la forma de un síndrome semejante a la mononucleosis infecciosa. En los pacientes inmunosuprimidos la infección evoluciona generalmente a retinitis cuando se asocia al VIH y a neumonitis en aquellos inmunosuprimidos después de transplantes. El 10 al 25 % de pacientes con diseminación de la infección, presentan erupciones cutáneas, que pueden clasificarse en específicas y no específicas; éstas últimas incluyen erupción cutánea máculo-papular, urticariana o escarlatiniforme en adultos y petequias, púrpura e ictericia en neonatos. las lesiones cutáneas específicas varían de acuerdo al estado inmune del paciente y van desde ulceraciones genitales, y en tórax, placas verrucosas y pápulas encostradas. Por otra parte los pacientes con su sistema inmune intacto raramente presentan manifestaciones cutáneas(21).

A. El ganciclovir es el medicamento de elección para el tratamiento de las infecciones por CMV. Análogo de la guanosina, contiene un anillo acíclico de carbohidrato y dos grupos CH2OH en las posiciones 3 y 5; la adición de un solo grupo CH2OH lo hace 100 veces más activo contra el CMV que el aciclovir (fig. 5) Al igual que el aciclovir, debe ser fosforilado por una enzima viral a monofosfato y por enzimas celulares hasta trifosfato, que es el inhibidor de la polimerasa del ADN del CMV. Como el CMV carece de TK, la primera fosforilación se realiza por intermedio de una proteinquinasa, producto del gen UL97 del CMV siendo el aciciovir un pobre sustrato para esta enzima. El trifosfato de ganciciovir inhibe competitivamente la incorporación de dGTP al ADN viral en elongación. Comparativamente no es tan efectivo como el trifosfato de aciclovir, más sin embargo, alcanza concentraciones diez veces más altas en células infectadas por el CMV que aquel. La vida media intracelular es de 16,5 horas mientras que el del aciclovir trifosfato es de sólo 2,5 horas, haciendo al ganciclovir muy superior frente al CMV a pesar de no ser un terminador absoluto de la cadena de ADN viral; también es efectivo contra VHS(5). Mutaciones en el gen UL97, en la polimerasa del ADN viral o en ambos da lugar a la aparición de cepas resistentes(7, 22, 23).

Cinco rng/kg cada 12 horas por dos semanas seguido de 5 mg/kg/d como mantenimiento, está indicado en la retinitis en pacientes con SIDA, prolongando el tiempo de progreso de la afección; si se combina con foscarnet lo resultados mejoran. Endovenosamente es usado para tratar colitis y esofagitis por CMV en pacientes con SIDA. En combinación con inmunoglobulina específica se le indica para tratar la neumonitis del inmunosuprimido. Se le puede usar por vía oral, a razón de 1 g cada 8 horas. Se le administra también mediante inyección intravítrea o en forma de implante en el tratamiento de la retinitis en pacientes con SIDA. Es usado como preventivo de infecciones por CMV en pacientes transplantados y por ende inmunosuprimidos(24). (Tabla 2).

El ganciclovir endovenoso se distribuye en todo el organismo, incluido el líquido cefalorraquídeo y se excreta por la orina mediante filtración glomerular y secreción tubular. Los efectos adversos incluyen una severa neutropenia, dependiendo de la dosis empleada; raramente se ha reportado toxicidad del SNC evidenciada por cefalea, convulsiones y cambios del estado mental; es carcinogénico, embriotóxico y teratogénico.

Últimamente se viene evaluando al valganciciovir una prodroga del ganciclovir, en el tratamiento de mantenimiento de las infecciones por CMV(25).

B. El cidofovir es un análogo del nucleótido citosina que posee actividad contra CMV, VHS-1, VHS-2, WZ, virus de Epstein Barr, HHV-6, HHV-8, adenovirus, poxvirus, virus del polioma y papilomavirus. (Fig. 6)

Debe ser fosforilado a difosfato para activarse, mediante enzimas no virales; después de ser fosforilado actúa como un potente inhibidor de la polimerasa del ADN viral y como un substrato alternativo para la misma.

Efectivo en el tratamiento de retinitis a CMV, administrándose por vía endovenosa 5 mg/kg semanalmente por dos semanas y después cada dos semanas; se debe administrar probenecid 2 g tres horas antes de la infusión y otro dos gramos 2 y 8 horas después, bloqueando la secreción tubular activa y disminuyendo la nefrotoxicidad (tabla 2). Otro uso actualmente en estudio es su administración para el tratamiento de la leucoencefalopatía multifical progresiva asociada al virus del polioma en pacientes con SIDA. Se ha reportado su uso con éxito en el tratamiento de una infección por VHS-2 resistente a aciclovir y ganciclovir en un paciente con SIDA(26).

A pesar de que su vida media es de 2,6 horas, el difosfato de cidofivir, su metabolito activo, posee una vida media intracelular prolongada de 17-65 horas, lo que permite, su administración espaciada; tiene otro metabolito, la fosfocolina de cidofovir, con una vida media de por lo menos 87 horas y que sirve de reservorio intracelular de la droga activa; se elimina por vía renal mediante secreción tubular. Se ha descrito aparición de cepas resistentes a él(7).

Su principal efecto adverso es nefrotoxicidad dependiente de la dosis, por lo que es imperativo el monitoreo de la creatinina sérica y la proteína urinaria antes de cada infusión endovenosa, estando contraindicado su uso si la creatinina sérica basal es igual o mayor de 1,5 mg/dl y la proteína urinaria es de 2 + o mayor; se debe evitar el uso concomitante de otras drogas nefrotóxicas como anfotericin B, aminoglucósidos, AINEs, pentamidina o foscarnet. Otros efectos adversos reportados son: uveitis, hipotonía ocular, reacciones de hipersensibilidad y raramente neutropenia y acidosis metabólica(3, 23). 

C. Foscarnet, el ácido fosfonofórmico, a diferencia de la mayoría de los antivirales, no es un análogo de purinas o pirimidinas, sino un compuesto de pirofosfatoinorgánico. (Fig. 7)

Inhibe directamente polimerasas de ADN, polimerasas de ARN y transcriptasa reversa virales sin necesidad de fosforilación previa, por lo que es activa contra VHS y WZ resistentes a aciclovir por mutación de TK viral, teniendo escaso efecto sobre las polimerasas celulares. In vitro ha demostrado actividad contra VHS, WZ, CMV, EBV, HHV6, HHV-8 y VIH(3-5). La resistencia al producto, debida a exposición prolongada y repetida, se debe a mutaciones puntuales del gen de la polimerasa de ADN(7, 23, 27).

Está aprobado su uso en el tratamiento de la retinitis por CMV dosificándose a razón de 60 mg/kg cada 8 horas ó 90 mg/kg cada 12 horas endovenosamente, como inducción por 14 a 21 días, seguido de 40 mg/kg cada 8 ó 12 horas ó 90 ó 120 rng/kg diario como mantenimiento. Su efecto terapéutico es comparable al ganciclovir y superior a la vidarabina. También ha sido usado en la colitis y esofagitis por CMV y en la infección por WZ resistente a aciclovir La combinación con ganciclovir es sinérgica contra CW. Se puede administrar intravítreamente. (Tabla 2)

Su escasa absorción por el tracto gastrointestinal y la intolerancia gástrica que ocasiona impide su uso por vía oral, administrándose endovenosamente y alcanzando un pico sérico promedio de 80 a 100 mg/ml después de una infusión de 60 mg/kg; su concentración en líquido cefalorraquídeo es de 43 % a 67 % de la concentración sérica, depositándose un 30 % en huesos. Su excreción es principalmente por vía renal.

Su mayor efecto secundario es la nefrotoxicidad; por su habilidad para ligarse a iones metálicos divalentes puede producir hipocalcemia e hipornagnesernia; también puede producir hipokalemia, hipo e hiperfosfatemia. Se han producido úlceras peneanas cuando se alcanzan altos niveles de la droga ionizada en la orina, requiriéndose la infusión de grandes volúmenes de líquidos para evitar alguna de estas complicaciones(3-5, 11, 15).

D. El fomivirsen es el primer oligonucleótido que actúa por un mecanismo antisentido, que ha sido aprobado para uso terapéutico en humanos. Este oligonuceótido fosforotioato compuesto por 21 nuceótidos, inhibe la replicación del CMV mediante interacción con su ARN mensajero. El fomivirsen es complementario con los mensajes transcritos de la región 2 mayor temprana inmediata del CMV (IE2) que codifica proteínas reguladoras de la expresión genética viral. Además de este mecanismo de acción antisentido, también puede inhibir la adsorción viral a la célula así como inhibir directamente la replicación viral. Debido a su peculiar mecanismo de acción no se ha observado resistencia cruzada con otros agentes antiCMV como ganciclovir, cidofovir y foscarnet.

El medicamento es inyectado dentro del vítreo para tratar la retinitis por CMV a razón de 330 mg cada dos semanas por dos dosis, seguida de una inyección cada 4 semanas como terapia de mantenimiento, con significativa reducción del ritmo de progresión de la afección. (Tabla 2)

Su mayor efecto colateral es la inflamación ocular, incluyendo iritis y vitreitis que responden usualmente a los glucocorticoides tópicos también se ha encontrado aumento de la presión intraocular(3, 11).

TRATAMIENTO DE LAS HEPATITIS VIRALES B y C

I. El virus de la hepatitis B (VHB). Es un hepadnavirus pequeño, hepatotrópico, que contiene un genoma de ADN circular parcialmente bicatenario y tres antígenos importantes: HbsAg, HbcAg y HbeAg. Su genoma, consiste de 3 200 pares de bases; es empaquetado en viriones antes que la replicación se haya completado. La replicación del ADN viral, por acción de una transcriptasa reversa (TR), es un mecanismo único en un virus ADN que es compartido con el virus del mosaico de la coliflor; además de este mecanismo de replicación también comparte con ese virus y los retrovirus secuencias de nucleótidos homólogas. El gen de la polimerasa da lugar a un polipéptido de 90 kd que tiene actividades de TR de polimerasa de ADN y actividades de ribonucleasa. El largo ARN trascrito y el producto de la TR es encapsulado en núcleos de partículas inmaduras y la síntesis del ADN viral por trascripción reversa tiene lugar en el citoplasma de la célula infectada; a diferencia del VIH carece de una integrasa y su ADN es encontrado en el hígado infectado como un episoma y también integrando el ADN celular Debido a las similitudes encontradas entre la polimerasa de ADN del VHB y la TR del VIH, las drogas que inhiben la TR del VIH también inhiben la replicación del VHB; es importante destacar que la enzima TR del VHB contiene la secuencia YMDD común a las TR aviaria y de mamíferos, siendo esta secuencia asiento frecuente de mutaciones(5).

La hepatitis B a veces puede dar manifestaciones cutáneas. Es posible observar poliarteritis nodosa, acrodermatitis papular de la infancia, síndrome similar a la enfermedad del suero, eritema nodoso, urticaria y liquen plano(28).

A) El interferón a constituye una de las bases del tratamiento de la infección hepática por VHB. Los interferones son un grupo de citoquinas segregadas por células infectadas con virus y que tienen la capacidad de interferir con la replicación viral en otras células. Se han individualizado tres clases: a, b y g, los cuales interaccionan con receptores específicos existentes en la mayoría de las células, induciendo un estado antiviral a través de la generación de al menos tres tipos de enzimas: una proteinquinasa que fosforila el factor 2 de elongación inhibiendo la iniciación de la cadena peptídica; una 2,5-oligoadenilato sintetasa que inhibe la traducción del ARN viral y activa una ribonucleasa degradando al mARN viral; y una fosfodiesterasa que degrada los nucleótidos terminales de tARN inhibiendo la elongación peptídica(2, 3). A su vez, los virus codifican mecanismos para contrarrestar la respuesta del huésped, minimizando el poderoso efecto de los interferones(29). Los interferones a y b son producidos rápidamente en las primeras 24 horas de la infección y constituyen una parte importante de la respuesta precoz a la infección viral; el interferón g es sintetizado sobre todo por las células T y aparece más tarde. A diferencia de otros mecanismos antivirales, ejercen su acción sin dañar a la célula. Además parece que existe un efecto sinergizante entre los interferones a y b y el interferón g ; se sabe por ejemplo que el interferón ges un débil inhibidor de la replicación viral del VHS 1, pero que si previamente se aplica los interferones a y b aumenta su potencia en 1000 veces(30).

El interferón a, en realidad es una familia de alrededor de 20 polipéptidos estructuralmente relacionados, de aproximadamente 18 kD cada uno, codificados por un gen separado, siendo su mayor fuente el fagocito mononuclear por lo que fue denominado en algún tiempo interferón leucocitario(31). No está disponible sino para uso intramuscular, subcutáneo o endovenoso y la tecnología del ADN recombinante permite tener productos altamente purificados(4). El interferón a-2a está aprobado también para el tratamiento de la hepatitis C crónica, sarcoma de Kaposi asociado al SIDA, leucemia de células vellosas,y leucemia mielógena crónica. El interferón a-2b está indicado en leucemia de células vellosas, melanoma maligno, linfoma folicular no-Hodgkin, sarcoma de Kaposi relacionado al SIDA y hepatitis C crónica; intranasalmente se está usando como profilaxis del resfriado común(32).

Hasta el advenimiento del lamivudine, el interferón a era el único tratamiento para la hepatitis B crónica activa. Un curso de tratamiento de 4 meses produce una respuesta virológica de 30-40 % con significativa reducción del ADN-VHB sérico, normalización de las transaminasas y desaparición de HbeAg. Debido a que el tratamiento es caro y potencialmente tóxico, la posible respuesta favorable debe ser estimada antes de iniciar el tratamiento y se beneficiarán quienes presenten hepatitis crónica compensada con marcadores de replicación viral activa, niveles de transaminasas séricas elevados, HbeAg o ADN-VHB detectables e histología de hepatitis activa; los pacientes en fase de tolerancia, es decir HbeAg o ADN-VHB circulantes pero con niveles normales o casi normales de transaminasas tienen muy bajas respuestas a interferón(33).

El interferón a se administra subcutáneamente a razón de 5 MU diarias o 10 MU tres veces por semana durante 16 semanas generalmente, prolongar el tratamiento más de 24 semanas no mejora la respuesta. En cuanto a la evolución a largo plazo se ha encontrado que la gran mayoría, 80 a 90 %, de los que responden al tratamiento mantienen esta buena respuesta, siendo el índice de recaídas durante los dos primeros años de 10 a 20 %. En cuanto a los que no respondieron al tratamiento, algunos encuentran un 35 % adicional de respuesta con un segundo ciclo, mientras otros no observan respuesta, siendo la alternativa el uso del lamivudine.

Los efectos secundarios de la administración de interferones son frecuentes. Principalmente se presentan molestias parecidas a la influenza, tales como fatiga, cefalea, dolores musculares, escalofríos y fiebre. También se ha descrito letargia, depresión de médula ósea, insuficiencia cardiaca congestiva, depresión con comportamiento suicida y reacciones de hipersensibilidad.

b) Lamivudine, el (-)-[b]-2,3-dideoxi-3-thiocitidina, es un análogo de la citosina con potente efecto inhibitorio sobre la polimerasa de ADN dependiente del ARN del VHB y el VIH. (Fig.8).

El lamivudine es trifosforilado intracelularmente a un intermediario activo, el cual es incorporado a las cadenas en crecimiento de ADN, interrumpiendo su elongación, también revierte el estado de hipo respuesta al antígeno viral de la hepatitis b por parte de las células T(33-35).

Su biodisponibilidad después de administración por vía oral excede el 80 % y no depende de la ingesta de alimentos. Se liga a las proteínas en menos del 36 %, siendo su tiempo de vida medio a nivel plasmático de 2,5 horas; la vida media intracelular de su metabolito trifosfatado es de 10,5 a 15,5 horas en células infectadas con VIH y de 1 a 19 horas en células infectadas con VHB. Se elimina sin cambios en la orina, por lo que es necesario reducir la dosis en casos de insuficiencia renal. Su empleo en tratamiento de hepatitis B condiciona la rápida aparición de cepas resistentes por mutación en la secuencia YMDD(36-38).

Ha demostrado ser eficaz en pacientes con hepatits B crónica HBeAg+, mejorando la histología hepática, produciendo seroconversión de HbeAg, supresión del ADN-VHB sérico y normalización de las transaminasas. También es efectivo como monoterapia, suprimiendo la replicación del VHB en pacientes HbeAg negativos, después de pocos meses de iniciada la terapia se redujeron rápidamente los niveles de transaminasas y en el 50 % se obtuvo y mantuvo la normalización después de dos años de tratamiento, la mejoría histológica se alcanza en el 50 al 60 %. Se ha constatado que en los seroconversores de HbeAg, la respuesta es durable y después de un año se mantiene en más del 80 %. La terapia prolongada parece aumentar la respuesta y en un estudio se ha encontrado que la seroconversión de HbeAg se fue incrementando de 22 % al año al 27 % a los dos años ya 40 % a los tres años; si los niveles de transaminasas previos al tratamiento alcanzaron dos veces el límite superior normal, la tasa de seroconversión aumentaba(39, 40).

Al igual que cuando se emplea interferón, es importante seleccionar los pacientes que recibirán y responderán al tratamiento: aquellos con hepatits B crónica con replicación activa de VHB, HbeAg o ADN-VHB positivo y niveles de transaminasas anormales. No son buenos candidatos aquellos que están en la fase de inmunotolerancia. Se puede usar en aquellos que no respondieron a interferón o que por sus características no sean buenos candidatos para esa terapia. La dosis es de 100 mg diarios por vía oral, debiendo reducirse en caso de insuficiencia renal. La duración del tratamiento no está aún bien determinada y se continuará hasta haber obtenido seroconversión de HbeAg y ADN-VHB negativo durante por lo menos dos meses continuos(39, 40). (Tabla 3)

Sus principales efectos secundarios son cefalea, insomnio, fatiga y molestias gastrointestinales, todas ellas de leve intensidad, se ha producido pancreatitis
en población pediátrica(33-35).

II. El virus de la hepatitis C (VHC). Es un virus ARN monocatenario con una envoltura lipídica, relacionado con la familia flavivirus. las partículas virales tienen de 50 a 75 nm de diámetro. Su genoma contiene algo más de 9 000 nucleótidos y codifica proteínas estructurales del núcleo y de la envoltura así como proteínas no estructurales requeridas para la replicación viral(5). La replicación se efectúa principalmente en el citoplasma de la célula infectada, pero pequeñas formas de proteínas de la cápside son transportadas al núcleo donde interactúan con genes relacionados al crecimiento celular, contribuyendo a producir enfermedad hepática tal como el hepatocarcinoma(5).

La manifestación extrahepática más documentada es la crioglobulinemia mixta que a nivel cutáneo presenta una púrpura palpable inflamatoria confinada a las extremidades inferiores; otras formas de manifestación de la infección a nivel de la piel son la porfiria cutánea tarda, el liquen plano y menos frecuentemente eritema multiforme, eritema nodoso, púrpura de Henoch-Schoenlein, síndrome de Bechet, eritema necrolítico acral, poliarteritis nodosa, prúrigo nodular, pioderma gangrenosa, urticaria y vasculitis urticariana(28).

a) El interferón a fue el primer tratamiento activo empleado para tratar la infección crónica por VHC. Su administración a razón de 3 MU subcutáneamente 3 veces por semana durante 6 meses tan sólo fue efectivo en una minoría de pacientes; en el 40 % la respuesta fue de corta duración y tan sólo en el 15 % se mantenía la respuesta; si el tratamiento se prolongaba a un año la tasa de respuestas se incrementó hasta el 25 %. En aquellos que se obtuvo esta respuesta, el pronóstico a largo plazo es muy bueno, ya que muestran niveles indetectables de ARN de VHC a los 5 años.

Recientemente la unión covalente de una cadena ramificada de 40 kD de polietilenglicol (PEG) a interferón a-2a (PEG-interferón a-2a) da lugar a un compuesto con absorción sostenida, depuración más lenta y mayor vida media, por lo que se aplica 180 mg subcutáneamente una vez por semana encontrándose una mejor respuesta (45 %) que con interferón (25 %) siendo los efectos secundarios similares en ambos grupos. Estos mejores resultados con este compuesto que con el interferón simple, fue advertido en pacientes con otras características de la infección como cirrosis, fibrosis en puente, etc.

El mecanismo íntimo por el cual el interferón actúa sobre el VHC es poco claro, sin embargo un informe reciente informa que los interferones suprimen significativamente el "sitio de entrada interna del ribosoma" del VHC(41). La monoterapia con interferón da sin embargo pocas esperanzas de erradicación del virus en la gran mayoría de pacientes y la terapia combinada con ribavirin ofrece mejores expectativas.

b) El ribavirin es un análogo sintético de la guanosina, activo contra un amplio espectro de virus ADN y ARN, incluyendo el de la influenza A y B, parainfluenza, virus sincicial respiratorio, paramyxovirus, VHC y VIH-1. Su mecanismo de acción no está completamente definido y puede ser diferente en los diferentes grupos de virus.

El monofosfato de ribavirin bloquea la conversión de monofosfato de inosina a monofosfato de xantosina, interfiriendo con la síntesis de nucleótidos de guanina en virus ADN y ARN; también inhibe la síntesis del mARN viral(4, 11).

En forma de aerosol ha sido usado en el tratamiento de infecciones respiratorias causadas por el virus sincicial respiratorio; en forma oral o endovenosa ha disminuido la mortalidad en pacientes con fiebre Lassa; es beneficioso también en la fiebre hemorrágica con síndrome renal causa por virus Hantaan, en fiebre hemorrágica argentina, fiebre hemorrágica de Congo-Crimea y nuevos síndromes pulmonares debidos a hantavirus en Estados Unidos.

En la infección crónica por VHC se usa en combinación con interferón a en dosis de 1 000 a 1 200 mg/d. Usado como monoterapia no disminuye los niveles de ARN viral pero sí mejora la histología hepática y reduce temporalmente los niveles de transaminasas en un 50 % de pacientes. La combinación con interferón dio 42 % de respuestas frente a sólo 20 % en los tratados exclusivamente con interferón(42). La tasa de respuesta virológica sostenida está principalmente condicionada al genotipo viral, siendo alrededor del 60 % en el genotipo no 1 y tan sólo de 30 % en el genotipo 1(5, 42). (Tabla 4)

Como efectos secundarios se ha descrito toxicidad hemopoiética reversible con dosis orales altas; broncoespasmo, exantema o irritabilidad conjuntival cuando se usa como aerosol; está contraindicado durante la gestación por ser mutagénico, teratogénico y embriotóxico(4, 11).

TRATAMIENTO DE LAS INFECCIONES VIRALES CAUSADAS POR El PAPILOMAVIRUS HUMANO

El papilomavirus humano (PVH) es un virus ADN, de doble cadena circular y epiteliotrópico(8) perteneciente a la familia papilomaviridae que incluye papilomavirus que afectan a otras especies; hasta hace poco fue clasificado en la familia papovaviridae junto con los poliomavirus(43). El virus carece de envoltura, posee simetría icosaédrica y su cubierta externa está compuesta de 72 capsómeras; su genoma consiste en un DNA de 8 Kb de longitud con nueve genes traslapados y una única región de control. Los genes están distribuidos en regiones tempranas (E1-E7) y tardía (L1 y L2); los genes de la región temprana, en particular E5, E6 y E7, son los responsables de la transformación oncogénica en los tipos virales de alto riesgo(43). Hasta la fecha han sido identificados más de 100 tipos y se les ha atribuido la etiología de las verrugas comunes, plantares, planas, epidermodisplasia verrucciforme, condiloma acuminado, displasias y neoplasias anogenitales; aunque se les ha atribuido rol causal en quertoacantomas, queratosis actínicas, estuco queratosis y queratosis seborreicas, no hay una firme evidencia que avale este supuesto. Se les ha asociado al carcinoma epidermoide cutáneo y a lesiones mucosas benignas y malignas de cavidad oral, tracto respiratorio, cérvix, esófago, ojos, canal anal, vulva y pene.

El PVH posee brillantes estrategias para eludir las defensas del huésped: infección de queratinocitos no adyacentes a células de Langerhans, ocultamiento en los queratinocítos sin lisar la célula y evitar exponerse; síntesis viral en regiones altas de la epidermis, en áreas relativamente protegidas del sistema inmune dérmico(44).

A la fecha ningún tratamiento es uniformemente exitoso para estas afecciones; el índice de recurrencias es muy alto y los requerimientos terapéuticos o los efectos colaterales limitan regímenes que de otra manera serían efectivos. La evaluación de los diferentes métodos es bastante difícil pues según un reciente artículo la calidad de los reportes referidos al empleo de tratamientos locales, es muy bajo y los trabajos están en su mayoría mal diseñados(45). Los tratamientos han sido agrupados en(43):

a) Citodestructivos: escisión quirúrgica, crioterapia, láser terapia, ácido bi y tricloroacético, ácido salicílico y podofilotoxina.

b) Antimetabólicos: 5 fluoracilo

c) Antivirales: cidofovir, interferones

d) Inmunomoduladores: lmiquimod.

A) El cidofovir ha sido usado en forma tópica en casos refractarios a otros tratamientos y casi en su totalidad en pacientes inmunocomprometidos. Los índices de respuestas varían desde 13/14 con recurrencias en 4 pacientes, a otros resultados menos halagüeños con respuestas que oscilan del 48 % al 58 % de respuestas. No ha dado buenos resultados en epidermodisplasia verrucciforme(43). La mayoría de regímenes descritos lo usan en forma de crema o gel al 1 % ó 3 % por 5 a 10 días, repitiéndolo en caso necesario(46, 47).
Los efectos colaterales fueron eritema, irritación local, ulceración e hiperpigmentación(43).

B) Los interferones a, b y g han sido empleados para tratar estas infecciones. Pueden ser usados tópica, sistémica o intralesionalmente. En forma tópica el índice de respuestas completas van del 42 % al 90 %, con efectos colaterales leves. La terapia sistémica puede ser administrada subcutánea o intramuscularmente, en forma sistémica el índice de respuestas varía entre 7 % a 79 %. En forma intralesional se obtienen las mejores respuestas con una tasa de resolución completa entre 35 % y 80 % y recurrencias entre 7 % y 24 %(43). La dosis intralesional de IFN- a2b es de un millón de UI en cada lesión, tres veces por semana por 3 semanas; con IFN-a-n3 es de 250 000 UI en cada lesión dos veces por semana hasta por 8 semanas(46).

Las inyecciones son dolorosas y es frecuente la aparición de molestias similares a la influenza y su costo es muy elevado.

C) El imiquimod, una amina imidazoquinolínica [l-(2 methylpropyl)-1-H-imidazol[4, 5c] quinolin-4-amina] no es un antiviral en el sentido estricto ya que no elimina directamente a los virus, sino más bien induce un estado antiviral al actuar como modificador de la respuesta inmune que ayuda a eliminar a las verrugas genitales y perianales, al estimular la síntesis y secreción de citoquinas y las reacciones inmunes de los queratinocitos, células de Langerhans, linfocitos dérmicos, macrófagos y monocitos; asimismo produce activación policlonal de linfocitos B(44). Las citoquinas inducidas por el imiquimod incluyen IFN-a, IFN-g, interleuquinas 1, 5, 6, 8, 10 y 12; el antagonista del receptor de la interleuquina 1, factor estimulante de colonias de granulocitos-macrófagos, proteína inflamatoria de macrófago, proteína quimiotáctica de macrófago y factor de necrosis tumoral a(8, 44), su análogo más reciente, el S-28463 parece ser más potente aún(8).

Su uso en el tratamiento de afecciones causadas por el papilomavirus humano está reportado por numeroso autores, ya sea como tratamiento único o en combinación con otras formas de tratamiento(43, 46, 48, 49) y asimismo se ha empleado en el tratamiento de diversas enfermedades ya sea virales, preneoplásicas o neoplásicas(50-54).

El imiquimod es aplicado tópicamente toda la noche tres veces por semana, y las respuestas completas al tratamiento en condilomas acuminados han variado del 24 % al 79 % con crema al 5 % y desde 14 % al 21 % con cremas al 1 %; pero, aún en aquellos pacientes que no muestran respuesta completa, se aprecia notable reducción del área total de la verruga. Los índices de recurrencia fueron desde 19 % a las 10 semanas y 19 % a las 12 semanas. Ha sido aprobado para ser aplicado por el mismo paciente(43). También parece ser efectivo en el tratamiento de verrugas no genitales en combinación con tratamientos citodestructivos(46).

Los principales efectos secundarios son eritema, prurito y sensación de quemadura en el lugar de la aplicación(46) y se ha demostrado que carece de efectos fotosensibilizantes(55).

TRATAMIENTO ANTIVIRAL DE LAS INFECCIONES VIRALES CAUSADAS POR EL VIRUS DEL MOLUSCO CONTAGIOSO

El virus del molusco contagioso pertenece a la familia de los poxvirus, los cuales contienen ADN, poseen forma ovalada o de ladrillo y son lo suficientemente grandes para ser vistos con el microscopio de luz. Hay cuatro géneros de poxvirus que producen afecciones en seres humanos: Molluscipoxvirus al cual pertenece el virus del molusco contagioso; Orthopoxvirus con varias especies como el de la viruela, la vacuna, Parapoxvirus al cual pertenecen los virus del Orf; y el Yatapoxvirus con varios virus que infectan a monos y humano(56).

Las lesiones típicas de molusco contagioso consisten en pápulas umbilicadas, de 1 mm a 1 cm de diámetro, generalmente 3 mm a 5 mm, con superficie perlada y que pueden presentarse desde unas cuantas lesiones a varios cientos. Generalmente son tratadas con métodos citodestructivos y en la mayoría de casos desaparecen espontáneamente después de muchos meses.

El cidofovir y el imiquimod así como el IFN- a han sido usados con éxito notable en el tratamiento de estas lesiones, especialmente en aquellos con infección por VIH e inmunosuprimidos. Se ha reportado resolución de lesiones en pacientes con SIDA y tratados con antirretrovirales en combinación(46, 50, 57).

TRATAMIENTO ANTIVIRAL DE OTRAS INFECCIONES VIRALES

1. Enterovirus. Son virus ARN de cadena simple, de 30 nm, desnudos, pertenecientes a la familia Picornaviridae. Hay más de 70 serotipos y han sido agrupados en echovirus, coxsackievirus A, coxsackievirus B, enterovirus y poliovirus. Las infecciones por enterovirus son muy frecuentes y generalmente producen manifestaciones menores y no específicas incluyendo fiebre,, malestar general, anorexia, vómitos, diarrea, síntomas respiratorios y exantema viral. Las manifestaciones cutáneas frecuentemente consisten en una erupción máculo o pápulo eritematosa morbiliforme, generalizada y no pruriginosa, aunque también se han descrito otros patrones; también pueden ser causantes de diversos síndromes como el de boca, pie y mano, herpangina, etc.(58) A veces, sin embargo, son causantes de serias enfermedades que ponen en peligro la vida como meningitis aséptica, encefalitis y miocarditis.
El pleconaril se viene usando en el tratamiento de esta infección viral ya que ha demostrado actividad antiviral mayor del 90 %. Tiene un amplio espectro y actúa previniendo el desprendimiento de la cubierta viral y la fijación a los receptores celulares; es bien absorbido por vía oral alcanzando un 70 % de biodisponibilidad y una vida media prolongada. Es activo a concentraciones menores de 0,1 mg/ml; en suero y líquido cefalorraquídeo alcanza concentraciones mayores. A dosis de 2,5 a 5 mg/kg tres veces al día por 7 días se logró buena respuesta en el 38 al 50 % a las 24 horas de iniciada la terapia en un grupo de pacientes con meningitis; mientras que en infecciones respiratorias la respuesta fue del 99 %. Los efectos secundarios fueron menores y poco frecuentes(4, 58).

2. El virus de Epstein-Barr. Es un miembro de la familia de los herpesvirus y su genoma está constituido por un ADN lineal. Es el agente etiológico de la mononucleosis infecciosa, de algunos tipos de linfomas cutáneos y de la leucoplasia oral vellosa. En las dos primeras se ha usado aciclovir sin mayores variaciones del cuadro clínico(59). En cuanto a la leucoplasia oral vellosa, ésta ha emergido como una entidad independiente como forma secundaria a la infección epidémica por VIH; consiste en un foco de hiperplasia benigna de la mucosa oral desarrollada como consecuencia de la replicación del genoma lineal y no del genoma circular latente; debido a que sólo el genoma lineal es dependiente de la polimerasa viral para su replicación, esta entidad responde al tratamiento con agentes antivirales que inhiben esta enzima(46). Varios estudios demuestran la efectividad del tratamiento con aciclovir, pero la recurrencia es la regla.

3. El herpesvirus humano 6 (HHV-6). Pertenece al género Roseolavirus de la subfamilia Betaherpesvirinae; es un virus envuelto de 160 a 200 nm de diámetro con una nucleocápside de 90 a 110 nm de diámetro; su genoma consiste en ADN de doble cadena. Existen dos variantes A y B y el CD46 es su receptor celular(60). A nivel de la piel se le ha asociado sin ninguna duda con el exantema súbito (Roseola infantil), pero también se le atribuye, aunque con menos certeza, estar relacionado con el síndrome de "guante y medias", pitiriasis rosada, síndrome de Gianotti-Crosti y reacciones de sensibilidad a medicamentos. En la mayoría de casos estas afecciones son leves y autolimitadas, sin embargo los antivirales usados contra CMV han resultado ser eficaces contra el HHV-6; se ha demostrado que la proteína viral U69 del HHV-6, similar a la fosfotransferasa UL97 del CMV, es capaz de fosforilar al ganciclovir(60).

4. El herpesvirus humano 8 (HHV-8). Posee un genoma de ADN lineal de doble cadena, que se mantiene estable en las células B infectadas como círculos monoméricos episómicos. A diferencia de otros virus, el HHV-8 incorpora varios genes del huésped y los usa en la patogénesis del crecimiento neoplásico, por ejemplo codifica proteínas homólogas a las oncoproteínas humanas, codifica una interleuquina 6, inhibidores de la señal del interferón, etc.(61) Se viene reconociendo que tiene