ARTÍCULOS DE REVISIÓN

ERITEMA ELEVATUM DIUTINUN
Tincopa O.⁽¹⁾

^RESUMEN

^{Se hace una revisión del eritema elevatum diutinum (EED), proceso poco frecuente, de etiología desconocida y con una clínica típica, cuyo rasgo dermatopatológico es la presencia de una vascultis leucocitoclástica. Se expone su evolución histórica, desde su descripción original por Hutchitson, Bury, Crocker y Williams, hasta su diferenciación histopatológica por Della Favera del granuloma anular, complementado por los estudios de Weidman y Besancon. De incidencia desconocida pero, aún así, se informa que es baja por la escasez de revisiones sobre esta entidad, encontrándose en la literatura en inglés como en el Dermline, registrados un total de 31 casos desde 1985 hasta 1995, mientras que en la literatura en español no es diferente, como es el caso en España hasta 1991, hay publicados 7 casos, pero, también en los países latinoamericanos existen numerosos reportes de este daño, como en México, Argentina, Perú, por citar algunos, que son muchos más. Se da a conocer en la presente revisión, lo variado de sus rasgos clínicos, así como la evolución su¡ generis histopatológica de la vasculitis leucocitoclásica, describiendo el rasgo de la colesterosis en su fase tardía. Se expone las principales hipótesis sobre su etiopatogenia como sus asociaciones a otras enfermedades. Y se describe las diferentes modalidades terapéuticas hasta ahora aceptadas como las de mejores resultados, sin dejar de mencionar otras formas antiguas, pero que han dejado de usarse por su ineficacia.}

^{Palabras clave: Eritema. Sulfonas. Vascultis leucocitoclástica. Colesterosis. (Dermatol. peru. 1997; 7(2):}

^SUMMARY

^{A review of Erythema Elevatum Diutinum is made (EED), it is on uncommon disease with unknown etiology and typical clinical presentation whose outstandings dermathologic characteristic is a leucocitoclastic vasculitis. Its historic evolution is exposed since its original description by Hutchitson, Bury, Crocker and Williams until its hystopathologic differentiation by Delia Favera from anular granuloma complemented for the studies of Weidmwn and Besancon. The incidence is unknown but is reported as scarce because there is few reviews about this entity. In English Literature is found like in Demline 31 cases since 1985 until 1995 and in Spanish Literature is similar. In Spain until 1991 there are 7 cases but in Latin American countries exists several reports about this illness vz. Mexico, Argentina, Peru, but there are others. In this review is showed the variety of its clinical characteristics, the "sui generis" hystopathologic evolution of leucocitoclastic vasculitis, describing the feature of the cholesterosis in its late phase. The main hypotesis about its etiopathogenia are exposed and its relations with other diseases. Also we describe the different therapeutic modalities now accepted due to its better results and we mention the former therapeutic modalities not used any more to its innefficiency.}

^{Key Words: Erythema. Sulphones. Leucocitoclastic vasculitis. Cholesterosis. (Dermatol. peru. 1997; 7(2):}

^DEFINICIÓN

^{El eritema elevatum diutinum (EED) o eritema elevado persistente (EEP), es una rara enfermedad crónica de la piel caracterizada por la presencia de nódulos y placas eritematosas, purpúricas, marrones o amarillentas, persistentes, elevadas, simétricas, localizadas principalmente sobre las superficies extensoras de las extremidades, en especial de las articulaciones(1,2,10,11,13,16,18,21,29,31,33), coexistiendo en ocasiones con ampollas serohemorrágicas(18).}

^{DATOS HISTÓRICOS}

^{Los primeros pacientes fueron descritos por Hutchinson en 1878 y 1888 en cuatro personas mayores de 40 años, sin sugerir nombre alguno (11,16), Bury en 1889 publica el caso de una niña, de 12 años con lesiones nodulares eritematosas en las extremidades. Crocker y Williams en 1894, presentaron a otra niña de 6 años con antecedentes reumáticos familiares, afectada de nódulos aplastados, salientes, violáceos o rojo oscuros, que asentaban sobre eminencias de codos, rodillas, pies, dorso y palma de las manos, nalgas y orejas (11,16), y revisan los casos anteriormente publicados, introduciendo por primera vez el nombre de eritema elevatum diutinum (EED), al tiempo que distinguen dos tipos. 1º El denominado Bury, visto mayormente en mujeres jóvenes con lesiones habitualmente resolutivas y con historia de gota o reumatismo. 2º La forma Hutchinson, que afecta a hombres mayores con lesiones diseminadas y persistentes; creyendo que ambas constituyen dos fases de la enfermedad(11,13,16,21). Pero, fue el mismo Hutchinson quien identificó la similitud de los casos de Bury, así como los de Crocker y Williams con sus pacientes(21). Así mismo, desde que hizo su aparición, al EED se intentó ubicarlo nosológicamente. Crocker y Williams en 1910(16), lo consideraban fibromas de origen inflamatorio análogos a los nódulos reumáticos subcutáneos. En 1908, Littie(3), sostiene la hipótesis que el EED era una variante del granuloma anular, pero es Della Favera en 1910(11,16,21), el que separó claramente el granuloma anular del EED, concepción que fue ratificada pot otros autores(1,6), siendo el primero de los citados el que reporta el hallazgo de la presencia de una sustancia hialino tóxica perivascular, que ahora se la conoce con el nombre de necrosis fibrinoide por hipersensibilidad(11-21). Junto a esta evolución, a comienzos de 1930, se expone una nueva enfermedad con el nombre de colesterosis pero sin diferenciarla claramente del EED por Urbach y Epstein-Lorenz en 1932(11). Es Laymon(4) quien publica el segundo caso en una joven de 16 años con nódulos rojizos y amarillentos en las caras de extensión de las extremidades, además de pigmentación moteada en piernas y glúteos. Se reportaron posteriormente otros pacientes por diferentes autores(11,37), hasta que en el momento actual, el depósito de lípidos intracelulares se lo encuentra en los histiocitos, queratinocitos, mastocitos, pericitos y linfocitos, considerándose que su nombre debe ser el de lipidosis intracelular(37),proceso aceptado como una fase dentro de la evolución crónica del EED(11,21,37).}

^{EPIDEMIOLOGÍA}

^{La edad de comienzo de la enfermedad varía desde los 5 a 75 años, pero usualmente se encuentran entre los 30 a 60 años, con un promedio sobre los 53 años(45), con una tendencia a surgir a edad temprana en las mujeres, afectando por igual ambos sexos, aunque para otros con un discreto predominio de los varones(45). No tiene incidencia familiar, pero, se ha informado de un caso de padre e hija(10). Su incidencia es baja, y esta se apoya en la escasez de revisiones realizadas sobre esta entidad(45). A pesar de ser poco frecuente, hay muchas publicaciones, pero, pocas agrupan gran número de pacientes, siendo más numerosos en la literatura anglosajona, reportándose una serie de 5(13) y dos de 13 pacientes respectivamente(35,41). El Dermline, considerado como el Medline para la Dermatología, tiene registrados entre 1985 y 1995, 31 casos(45). En la literatura en español son escasas las investigaciones en ese número de pacientes, aún así, en España hasta 1991 se han publicado 7 casos(45), y son numerosos los reportes en países latinoamericanos como México(9,10,11,15), Argentina(16), Perú(46) entre muchos otros.}

^{ETIOLOGÍA Y FISIOPATOLOGÍA}

^{La causa del EED es aun desconocida (6,10,11,13,16,21,31,37,39,40), pero, el hallazgo de actividad de CIq en el suero de algunos pacientes, la exacerbación de la enfermedad por infecciones estreptocócicas o por pruebas epicutáneas con estreptodornasa-estreptoquinasa, la histología semejante a la reacción de Arthus generada espontáneamente o inducida por las enzimas mencionadas (estreptodornasa-estreptoquinasa) a las 4 horas, sugiere una etiología por complejos inmunes (C 1)(13,21). Hipótesis que es apoyada por otros investigadores (22,23,24,32,35,38,41). En el EED, es probable que la superficie de los polimorfonucleares (PMN) pueden estar cubiertos con una sustancia que se une a los productos de las células bacterianas (estreptodornasa-estreptoquinasa), por lo que la reacción por Cl induciría la migración de los neutróf¡los al sitio donde se deposita el antígeno. Además, se ha encontrado que la quimiotaxis de éstos, está alterada en algunos, esto se explicaría por su desactivación por ciertos factores quimiotácticos inhibidores circulantes (21) factores que son básicos en el control de la homeostasis, de ahí la afirmación de "que los pacientes con EED, carecen de este factor inhibidor". Indirectamente, se comprueba esta afirmación cuando la sulfona demuestra,ser efectiva en el EED, al estimular la producción de este factor.
Al EED se lo asocia a una serie de daños que refuerzan la hipótesis de la presencia de los CI. Weidaman y Besancon (1) lo relacionan a infección estreptocócica por Streptococcus ignavus. Morrison y cols.(12), reportan una paciente con crioglobulinemia mixta, IgG/IgM que al exponerse al frío, activa al sistema del complemento, provocando urticaria fija con histopatoiogía de una vasculitis leucocitoclástica. Más tarde, Jones y cols. (19), dan a conocer al EED asociado a paraproteinemia por IgA. Otros, a hiperganma - globulinemia mono y policlonal (41) . Da Cunha y cols.(24), informan la posible asociación con el VIH, siendo referido el EED como una manifestación del SIDA (25,26). Pero, no sólo los agentes vivos están relacionados al EED, sino, también los medicamentos, como con los antifím¡cos (27). También lo refieren en relación a las enfermedades del tejido conectivo como la fiebre reumática(9), lupus eritematoso sistémico y cutáneo fijo(30), siendo considerado un signo heraldo para LES cuando el tratamiento para el EED es inefectivo, a artritis reumatoide(31), enfermedad de Crohn(32), hipereosinofilia idiopática(34), hiperinmunoglobulinemia D(38), granulomatosis de Wegener(39), junto a lesiones específicas del síndrome mielodis-plásico(40), a diabetes mellitus, dermatitis herpetiforme(43), mieloma mútiple(35), pioderma gangrenoso(42), policondritis recurrente(43), a HLA--B27(21), y a otros procesos, (ver Tabla Nº1).}

 

^{Tabla N° 1: Eritema Elevatum Diutinum: 
Asociaciones}

 

^{RASGOS CLÍNICOS}

^{La clínica se caracteriza por presentar lesiones nodulares múltiples, que generalmente asientan sobre placas de varios centímetros de extensión, haciendo relieve sobre la piel o se muestran aplanadas(5,13,16,2Z33,35), optando formas ovales, redondas, policílicas, de bordes claramente delimitables(11,16,21). Usualmente simétricos sobre superficies extensoras de las extremidades, especialmente en la vecindad de las articulaciones(11,16). Las regiones más comprometidas son el dorso de las manos y dedos, (ver Fig. 1), pudiendo deformarlas, dando manos en garra(6), así como afectando los codos, (ver Fig. 2), tobillos, y dedos de los pies, cubriendo áreas mayores como nalgas, muslos, tendón de aquiles(8,11,13,15,16,21,22,35). Con Menos frecuencia, las lesiones se aprecian en las palmas, (ver Fig. 1), y plantas, cara anterior de las piernas, caras de extensión de brazos y antebrazos(10,11,16,21), y raramente en la cara; en esta zona se las ve en las mejillas y puente nasal(5,7,21,33). Han sido vistos también en el pene(11), en los pabellones auriculares, en el hélix, escroto(16), en la mucosa de la cavidad bucal(11,18) y es raro el compromiso en los globos oculares, dando epieseleritis, afección en el iris(5), úlceras marginales corneales que provocan prolapso del iris con una evolución crónica de años(16). Las lesiones pueden tener una superficie lisa verrucosa, cicatricial, hiperqueratósica, escamosa(7,12,13,16); algunos nódulos pueden presentar necrosis central con ulceraciones secundarias(7,11,16); usualmente no adheridos a planos subyacentes(18). Son de color rojo, purpúricas, violáceas, sobre todo las recientes, las antiguas adquieren una tonalidad marrón o amarillenta, simulando xantomas(11,13), a esto se añadiría petequias y vesículas cuando se suspende la terapia con sulfonas(8,13). Se sienten blandas y sensibles al inicio, duras y pastosas en las fases tardías(21), mostrándose fibróticas con un color amar¡llento, de aspecto xantomatoso. Las vesículas y ampollas o bulas pueden coexistir con las lesiones mencionadas, siendo de contenido seroso, hemorrágico, o serohemorrágico, situadas sobre las lesiones, alrededor o en la piel no afecta- no afectada(8,13,18,22,35), llegando a imitar a la porfiria cutánea tarda(33). El padecimiento evoluciona crónicamente(13,16,21), con tendencia a persistir por años(11). En algunos pacientes se aprecia involución espontánea(11), progresando en la mayoría en 5 a 10 años hacia una eventual esolución(10), aunque tal aseveración no se comprueba en la literatura, siendo lo sual que los nódulos reaparezcan meses después(11), dejando como secuelas al resolverse espontáneamente o con terapia, atrofia, hipo e hiperpigmentación, con pérdida del colágeno subyacente, dando una piel arrugada(21). Las lesiones muestran cambios en su turgencia y color en el transcurso de días o incluso horas, aumentando de volumen y color con el frío, mejorando con el calor hasta casi aplanarse(11,12,15,16,21). Los brotes de nuevas lesiones suelen ser escasos o muy numerosas, cada 2 o 3 semanas o cada mes(21). Algunos pacientes se quejan de prurito(8), ardor, dolor(15), sensación de quemazón(24), predominando la carencia de síntomas(16,21). El estado general no esta comprometido, pero es frecuente los dolores articulares en la fase de mayor actividad(11,13,16) o mialgias(11).}

^{RASGOS HISTOPATOLÓGICOS}

^{El EED es uno de los procesos cutáneos al que se le consideró como una forma de vasculitis cutánea necrosante(21) o por hipersesibilidad, (ver Tabla Nº2), pero también se lo incluye en las dermatosis neutrofílicas(45). Weidririan y Besaticon(1), dieron a conocer que el rasgo más importante era la vasculitis con neutróf¡los y marcada hialinización de la pared de los vasos. Los rasgos histológicos en su fase temprana, se caracterizan porque tanto la epidermis como la capa córnea están aumentadas o hiperqueratósicas(6), además, puede hallarse atrofia de la capa espinosa(10) o de todo el espesor(9), y moderada acantosis(2,6). Cuando las ampollas están presentes, se ha observado separación epidermal(33). En la dermis, es donde se presentan los hallazgos más importantes, edema en la porcion papilar(9,19), infiltrado inflamatorio que es a predominio de los PMN e histiocitos alrededor de los vasos sanguíneos(22), afectando la zona superficial y media(10), mostrando núcleos en picnosis y cariorrexis, lo que constituye leucocitoclasia(16,19,21). A la ultramicroscopía se observan las células ya descritas, pero a lo que se agrega la presencia de las células de Langerhans (CL). En las lesiones ampollares, en la dermis papilar se encuentra fibrosis, en la reticular el infiltrado es moderado y de tipo mononuclear(33), aunque otros refieren tam-bién fibrosis en la dermis profunda(36). Los vasos sanguíneos son afectados, mostrándose dilatados con endotelio engrosado(10) en la porción superior de la dermis, con proliferación endotelial hacia la luz(6), observándose una verdadera periarteritis(2), conteniendo material homogéneo eosinofílico localizado en la punta de las papilas(33). En estas zonas, la degeneración es fibrinoide(6,22,23), la que no es muy extensa en la fase tardía(2), sumándose a estos hallazgos, la extravasación de eritrocitos. Todo lo expuesto corresponde a signos de vasculitis leucocitoclástica (ver Fig. 3). El colágeno puede estar dispuesto en haces o necrosado(10), pero también se lo aprecia normal(6). En la fase tardía, la fibrosis predomina en la dermis(2). Los capilares se presentan hiperplásicos con fibrosis concéntrica pericapilar(16) y depósitos de lípidos extravascular(22). El infiltrado inflamatorio es reemplazado por tejido de granulación y material lipídico, hecho responsable del nombre de colesterosis extracelular(35). Mediante microscopía electrónica(37), se ha encontrado que en las áreas de granulación, los vasos neoformados pueden ser más susceptibles a daño por los CL. La formación temprana de este tejido evitaría la resolución en corto tiempo de la vasculitis. El daño realizado al tejido conectivo conduce a cicatrización o raramente a la proliferación de fibroblastos(21), otros, encuentran miofibroblastos y un infiltrado dermal en el que los linfocitos, histiocitos, macrófagos predominan, apreciándose a las CL en gran número, corroborándose la pre-sencia de gotas de lípidos y mielina, así como cristales de colesterol dentro de los histiocitos, rasgos de la colesterolisis extracelular. La presencia de las CL indica una transformación fenotípica de los macrófagos, y contacto directo de las CL con los linfocitos ocasionalmente(29). En estudios de inmunofluorescencia directa se ha demostrado depósitos de fibrina en los vasos sanguíneos superficiales mientras que en las lesiones bulosas se halló IgA en la membrana basal de los bordes de la ampolla subepidermal(12), en la dermis media y en la unión dermoepidermal. En la pared de los vasos, además de lo mencionado, se ha encontrado C3 y difusamente en toda la dermis fibrina(19). Perivascularmente se ha visto IgG, IgM, IgA, C', fibrina, transferrina, y alfa 2 macroglobulina(22) . También se ha encontrado reducida actividad fibrinolítica en la piel afectada, confirmándose daño endotelial y el agotamiento de la liberación del activador del plasminógeno, depositándose fibrina intravascularmente(44). Otros pacientes dan resultados negativos a este tipo de estudios(33). En trabajos de inmunohistoquímica realizados en un paciente infectado con VIH y con EED, se reporta que en el infiltrado predominan los linfocitos T inductores/ayudadores con las CL, estas últimas(CL) presentarían al antígeno, el que se difunde hacia la epidermis, siendo favorecida esta difusión, por la falta de una zona grenz, posteriormente se activarían los linfocitos T(L-T). El aparente aumento de las CL, y la probable actividad de los L-T en las lesiones tempranas y tardías, sugieren el probable rol de la reacción de hipersensibilidad celular en el EED(29). La mayoría de pacientes con EED tienen velocidad de eritrosedimentación elevada, pero en general no hay rasgos específicos en sus pruebas de laboratorio, pudiendo no encontrarse anormalidad. En suma, el EED es considerado una vasculitis leucocitoclástica que evoluciona hacia la fibrosis, a los que se agregarían el depósito de lípidos tanto intra como extracelularmente(41).}

 

^{Tabla N° 2: Clasificación etiológica de las vasculitis por hipersensibilidad*}

 

^{DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL}

^{El diagnóstico diferencial se debe hacer con la dermatosis neutrofílica febril de Sweet, que caracteriza por placas rojas, dolorosas, acompañadas por fiebre y leucocitosis netrofílica, pero, que se distinguen del EED por su distribución y tipo de lesiones, en el que el rasgo histológico predom¡nante, es un denso infiltrado neutrofílico difuso o perivascular, sin vasculitis. Con los xantomas, es fácil diferenciarlo histológicamente. Ocasionalmente se dificulta con el granuloma facial, pero no clínicamente, ya que no muestra compromiso vascular, siendo el número de eosinófilos mayor sin afectar la epidermis suprayacente. Y con la reticulohistiocitosis multicéntrica(21), en el que los signos y síntomas difieren notablemente. Es difícil establecer diferencias con otras vasculitis cutáneas leucocitoclásticas, pero su evolución tendiente a la cronicidad y ayudan a llegar al reconocimiento del EED, teniendo en cuenta que el compromiso de esta enfermedad no es sistémico(13,21).}

^TRATAMIENTO

^{El tratamiento del EED, desde su aparición en la medicina ha sido muy variado hasta la fecha.}

^{Al comienzo se usó las vacunas antitifoídicas(1,2) con resultados de aparente curación. Posteriormente se informan del uso de los antimaláricos como las cloroquinas, la prednisolona a la dosis de 30 mg/día, corticotropina 40 U por semana, radioterapia de lesiones seleccionadas, infiltración con acetonido de triancinolona con 10 mg/ml, antihistamínicos, todos ellos generalmente con pobres o nulos resultados, salvo, la extirpación de lesiones plantares que dan alivio temporal(7). Pero, han sido los derivados sulfamidados (sulfas de acción lenta y las sulfonas) las que mejor respuesta han presentado hasta la fecha. En un inicio fue la sulfametoxipiridacina, administrada a un niño de 5 años con placas eritematosas y bulas, mejorando de sus lesiones al aplanarse y no tener nuevos brotes, la suspensión después de tres semanas, generó la recidiva de las lesiones, recuperándose al volverse a instituir el tratamiento(8). Las sulfonas o diaminodifenilsulfonas, cuando se las usó por primera vez no fueron exitosas, pero Vollum(8), las vuelve a administrar a la dosis de 50 mg, tres veces al día, observando una respuesta dramática a las 48 horas, con aplanamiento de las placas. También, en esta ocasión se suspendió la medicación por 4 días, recurriendo el proceso a los 3 días con dolor en las lesiones, ampollas, y aparecieron otras. Al reiniciar la terapia con sulfonas 50 mg, t.i.d., 12 horas después de la primera dosis, las lesiones mostraban gran disminución en su volumen como de los síntomas. Cuatro días después no aparecieron bulas, reduciéndose la dosis a 100 mg día; más adelante a 75 mg, hasta llegar a 50 mg día, obteniéndose el control del proceso a los 5 meses, momento en que se suspende la droga, y sin haber presentado reacciones secundarias. Esta experiencia ha sido repetida por otro autor (13) en 4 pacientes, corroborando los resultados ya descritos, hecho que lo han comprobado otros más (7,10,14,16,22,38). Posteriormente se dio a conocer otra alternativa terapéutica, mediante el uso de la tetraciclina y la niacinamida, a la dosis de 1 gramo/día la primera y 300 mg/día la segunda(18), con resultados satisfactorios, que fueron comprobados también por Pérez-Bernal (20). Los probables mecanísmos de acción de cada uno de estas modalidades terapéuticas se han estudiado exhaustivamente. Respecto a los primeros, es Vollunt (8), quien refiere que los sulfamidados en general están químicamente relacionados, pero es poco probable que el radical sulfanilil común en ellos sea el constituyente activo, ya que encontrándose en otras sulfas, en la terapia del EED no han dado respuesta positiva. Katz (21), sostiene que los pacientes con EED carecen de un factor quimiotáctico inhibidor (FQI) necesario para evitar el exceso de neutrófilos, y serían las sulfonas las que lo restaurarían, existiendo evidencia que además hay otros FQI en el suero. Se supone, que los sulfamidados pueden disminuir las reacciones ampliadas de los neutrófilos, sin apreciar efecto alguno sobre la locomoción, quimiotaxis, fagocitosis, metabolismo oxidativo, o liberación de enzimas lisosomales de los neutrófilos. Entre otras hipótesis que se mencionan sobre el mecanismo de acción de estas drogas, pero que no han sido comprobadas, se citan, la interferencia con el depósito del complemento, la inhibición del componente hemorrágico de la reacción de Arthus, y la interferencia en la activación de la vía alterna del complemento. Sobre la segunda forma de terapia, mediante el uso de la tetraciclina y niacinamida; se ha estudiado que ciertos antimicrobianos como la eritromicina, clindamicina y tetraciclina actúan sobre la quimiotaxis de los polimorfonucleares, reduciendo su velocidad de migración(17), sobre todo con el último de los citados, el efecto inhibitorio llega a afectar desde 30 a 60 % la migración y quimiotaxis de los PMN(21). Plewig y Schopf, citado por Vollum(8), demostraron la reducción de la formación de pústulas en sitios de prueba en la piel con tetraciclina, eritromicina y sulfonamidas de acción prolongada, todas usadas tópicamente, hecho que se demostró cuando se usó sistémicamente a la tetraciclina, eritromicina y dapsona. La niacina o niacinamida puede tener el mismo efecto que la sulfona. Burger, citado por Kohler(18), la reconoce como un componente del factor de transferencia humano responsable para la supresión de la transformación del linfocito inducido por el antígeno. También se ha demostrado que es un inhibidor específico de la fosfodiesterasa del AMPc in vitro, además, bloquearía la liberación de la histamina por la IgE tanto in vitro como in vivo, y al parecer, evitaría el daño por los mastocitos a tejidos sensibilizados in vitro. Estos dos esquemas de tratamiento se han usado individualmente o en combinación, uno a continuación de otro, apreciándose que la respuesta es satisfactoria(36) aunque, también se ha reportado falta de respuesta a ambos esquemas(46), pero a pesar de ello, se considera a las sulfonas como la mejor de las alternativas(45,46). Otra buena opción es el uso de la colchicina con resultados muy positivos(8).}