Necrólisis Epidérmica Tóxica

Castillo-Rivadeneyra Wenceslao¹, Cortez-Franco Florencio², Rodriguez-Borrelli Sergio², Rodriguez-Gonzales Luz²

RESUMEN

Se presenta el caso de una niña de diez años de edad, quien después de haber recibido naproxeno y amoxicilina por un cuadro de fiebre y dolor de garganta presenta mal estado general, erupción ampollar generalizada que compromete al 70% de la superficie corporal así como compromiso de mucosa oral, conjuntival y vaginal. Se hizo el diagnóstico de necrólisis epidérmica tóxica y es internada en la unidad de quemadas para su mejor manejo, el cual consistió en hidratación endovenosas, expansores del volumen intravascular, corticoterapia sistémica, antibióticos y cuidados de piel y mucosas mejorando progresivamente. Se discute el diagnóstico y el diagnóstico diferencial, así como la histopatología y el papel que juegan en su etiopatogenia mecanismos de hipersensibilidad mediada por células que mediante la liberación de diversos mediadores y otros factores que se discuten conducirían a la muerte apoptótica citotóxica masiva de queratinocitos. En este caso la causa fue atribuida al naproxeno.
Palabras clave: Necrólisis epidérmica tóxica; apoptosis citotóxica, naproxeno.

SUMMARY

This is the case of a ten year old girl who, after being treated with naproxen and amoxicillin because of fever and sore throat, presented blistering eruption on 70% of body surface with oral, conjunctival and vaginal mucous affection. Under diagnosis of toxic epidermal necrolysis, she was hospitalized in burn unit. Treatment consisted of parenteral (intravenous) hydration, intravenous volume expanders, systemic corticoids, antibiotics, and mucous and skin care. Evolution was satisfactory. Diagnosis and differential diagnosis are discussed as well as histopathology and the role played in its pathogenia by mechanisms of hypersensitivity mediated by cells which by means of liberating different mediators and other factors under discussion may cause massive cytotoxic death of keratinocytes. Naproxen is believed to be the etiologic factor in this case. 
Key words: Toxic epidermal necrolysis; cytotoxic apoptosis, naproxen.

INTRODUCCIÓN

Durante la práctica hospitalaria diaria en dermatología, es poco frecuente vernos frente a verdaderas emergencias, como es el caso que presentaremos a continuación. Elegimos un caso de necrólisis epidérmica tóxica (NET) por lo raro de su presentación, por lo pobre del pronóstico, por el tratamiento multidisciplinario que requiere y por las múltiples complicaciones que conlleva.

Aunque la NET, es producida por la ingesta de fármacos, otros pueden ser sus agentes causales (infecciones bacterianas, virales o inmunizaciones), que son considerados como excepcionales.

La NET, tiene una mortalidad aproximada del 30% y las cuales de muerte más frecuente son: las sepsis por Staphylococcus aureus y Pseudomonas aeruginosa, embolia pulmonar, edema pulmonar y sangrado intestinal. Además son signos de mal pronóstico la neutropenia y la anemia.

PRESENTACIÓN DEL CASO

Paciente mujer de 10 años de edad, procedente del Callao, que niega alergias medicamentosas; con un tiempo de enfermedad de cuatro días caracterizada por cefalea, fiebre y dolor de garganta; se le indica naproxeno 275 mg cada ocho horas y amoxicilina 250 mg cada ocho horas. Un día más tarde presenta congestión de las mucosas oral y conjuntival, así como erupción vesiculosa en la cara anterior del tórax acompañada de prurito. Acude a consultorio de pediatría donde se le prescribe eritromicina 250 mg cada seis horas, aspirina 500 mg y paracetamol condicional. Al día siguiente presenta erupción ampollar generalizada, eritema y edema de la mucosa oral y conjuntival; acude a emergencia donde se decide su internamiento.

Figura 1.

Examen físico
Paciente febril, quejumbrosa, deshidratada y en mal estado general.
Piel: ampollas que cubre el 70% de la superficie corporal, signo de Nikolsky positivo. Mucosas: labios secos, tumefactos, fisurados y cubiertos por costras hemáticas; mucosa oral exulcerada, faringe y amígdalas congestivas. Ojos: congestión y tumefacción de conjuntiva palpebral y ocular. Genitales: mucosa genital congestiva, edematosa y exulcerada. Cardiovascular: ruidos cardíacos, rítmicos y taquicárdicos.

Figura 2.

Evolución
A las primeras horas, luego de su ingreso, se interconsulta el caso al Servicio de Dermatología y se encuentra a una paciente con la apariencia de una gran quemada de segundo grado, con compromiso del 70% de la superficie corporal, razón por lo que se diagnostica necrólisis epidérmica tóxica y se hace las recomendaciones de diagnóstico, de factores causales y de manejo.

La paciente fue trasladada a la Unidad de Quemados por la necesidad de requerir las condiciones de asepsia y de personal especializado para su atención.
Se realizaron los exámenes de laboratorio pertinentes; con la finalidad de descartar disturbios hidroelectrolíticos, posible etiología infecciosa (virus de Ebstein Barr, Herpesvirus I y II, citomegalovirus y Mycoplasma pneumoniae), trastornos en la función respiratoria y renal, así como también hemocultivo y cultivo de secreción de las ampollas. 

Los resultados positivos encontrados en los exámenes fueron: leucopenia durante los primeros cuatro días de hospitalización; la concentración de hemoglobina fue disminuyendo de 12,6 mg/dL a 9,2 mg/dL; la velocidad de sedimentación globular fue 13 mm/hora al ingreso y 58 mm/hora cinco días antes de la fecha de alta. 

Las pruebas serológicas contra infecciones estuvieron dentro de los valores normales. 
No se evidenció por laboratorio ningún disturbio respiratorio ni electrolítico. 
Debido al mal estado general de la paciente se le tomó una biopsia de piel, el día 12 de hospitalización, cuando ya se evidenciaba el proceso de reepitelización.

Figura 3.

Figura 4.

Manejo terapéutico
Consistió en:
1. Aporte hídrico: dextrosa al 5%, CINa al 20%, ClK de acuerdo a la superficie corporal de la paciente y aminoácidos endovenosos 10% (Aminocin®), a razón de 1 gramo por kg de peso al día, según las necesidades requeridas disminuyendo el volumen a medida que la paciente toleraba la vía oral (día 12 de la hospitalización), brindándosele una dieta líquida hipercalórica (Ensure®), en tomas fraccionadas e incrementando la concentración en días posteriores.
2. Expansores del volumen intravascular: polipéptidos de gelatina (Haemaccel®) a razón de 250 mL cada 12 horas, con la finalidad de compensar las pérdidas de líquidos, sales y proteínas de las áreas cutáneas afectadas.
3. Corticoterapia: Se empleó dexametasona 2 mg cada ocho horas, del tercer al décimo día de hospitalización; los dos siguientes días, 1 mg cada seis horas; los dos siguientes, 0,75 mg cada seis horas; y, luego dos días más, 0,5 mg cada seis horas, siendo luego suspendida.
4. Antibioticoterapia: oxacilina, 75 mg por kg de peso, más amikacina, 15 mg por kg de peso.
5. Cuidados de la piel: se eliminó la piel necrosada y se empleó para la higiene diaria, baños con permanganato de potasio en una dilución de 1/50 000 para favorecer la reepitelización y evitar infecciones de la piel. Se usó apósitos de gelatina (Duoderm®) e injerto de piel de cerdo.
6. Cuidado de las mucosas: se contó con la asesoría permanente del Servicio de Oftalmología; se indicó ciprofloxacina oftálmica, una gota cada 24 horas, en cada ojo y tetraciclina oftálmica en las noches. Además, delicadas maniobras manuales para evitar sinequias. La mucosa nasal se limpió y lubricó con solución salina, la mucosa genital fue sometida a baños antisépticos, se lubricó con vaselina líquida y se efectuó maniobras manuales para evitar adherencias. 
La mejoría se hace evidente el día 12 de la hospitalización, al ver la reepitelización de manos, muslos, hipogastrio y región umbilical. Las lesiones mucosas siguen el mismo camino, por lo que se indica alimentación por vía oral. El día 18 se le retira la vía endovenosa y tres días después es dada de alta en buenas condiciones, para acudir a control por los servicios correspondientes.

COMENTARIO

La NET, debe ser considerada dentro del espectro del eritema multiforme y el síndrome de Steven Johnson por sus analogías clínicas, histológicas e inmunológicas.
Clínicamente hay lesiones en escarapela y ampollares en los tres síndromes, aunque las escarapelas en el NET y el síndrome de Steven Johnson son imperfectamente delineadas si son comparadas con las del eritema multiforme, que, además, son pequeñas, adoptan el aspecto del “eritema iris” o “herpes iris” y se localizan preferentemente en la cara y superficie de extensión de extremidades con una disposición simétrica.

Histológicamente, al inicio hay notables semejanzas lesionales epidérmicas y dérmicas en los tres procesos. En la epidermis se aprecia ligera espongiosis en algunos sectores y expresiones de muerte celular caracterizadas por vacuolización de la basal, células disqueratóticas y satélites (linfocitos adheridos a los queratinocitos alterados).

En el período de estado, si bien es cierto, en el eritema multiforme y en el síndrome de Steven Johnson se nota infiltrado linfomonocitario de mediana intensidad alrededor de los capilares del dermis papilar y un edema de menor o mayor magnitud que puede llevar a la formación de ampollas, debemos insistir en los signos de muerte celular y en la satelitosis generada por la migración de linfocitos a la epidermis y su presencia adosados a queratinocitos que muestran defectos en su morfología (linfocitos T CD8). El fenómeno predominante de la NET, en el periodo de estado, es una muerte masiva de las células epidérmicas en amplios sectores del tegumento y la presencia de células disqueratóticas y vacuolización en la interfase dermoepidérmica a cargo de las células basales. Da la impresión que dos mecanismos de destrucción celular actúan en este singular proceso, el que según algunas estadísticas tiene una frecuencia en la población general de 1/100 000.

Estudios realizados por inmunohistoquímica son ilustrativos. Vemos linfocitos T CD4 y linfocitos T CD8 junto a macrófagos en la dermis papilar con predominio de linfocitos T CD4, mientras que los linfocitos T CD 8 se encuentran en mayoría en la epidermis y formando parte de satelitosis en el eritema multiforme, síndrome de Steven Johnson y NET, lo que abonaría a favor de un estado de hipersensibilidad mediado por células con la participación de linfocitos T CD8 citotóxicos, los que a través de las liberación de perforinas, granzina B y Fas ligante conducirían a los queratinocitos a una muerte celular apoptótica citotóxica. Pero la muerte violenta y masiva de los queratinocitos en este caso, no pueden ser explicadas solamente por este mecanismo.

La piel puede ser activada en la NET por agentes tóxicos o sensibilizantes que la hacen capaz de presentar antígenos o liberar catalizadores de funciones biológicas que incluyen la inflamación y la apoptosis; por consiguiente el tegumento bajo estas circunstancias, que se producen en un momento singular, bajo condiciones no entendidas todavía, no sólo se afectaría por una apoptosis citotóxica sino que se autodestruiría en virtud de la generación de interleuquina 1 beta convertasa, Fas, TNF, IFN-gamma, etc. Es posible que este momento crucial sea condicionado por la acción conjunta de factores agregados, tales como: falla en los mecanismos de depuración de fármacos, defecto en la eliminación de inmunocomplejos, intervención de agentes infecciosos (virus), activación epidérmica por la acción de agentes físicos y químicos: y acción de antígenos y superantígenos.

En una persona predispuesta, situación que puede ser temporal, el efecto que sigue a la adición de dos o más de los posibles agentes favorecedores sería la muerte celular bajo la acción de apoptosis citotóxica a la que se sumaría la apoptosis exclusivamente epidérmica.

Para concluir es digno de hacer las siguientes observaciones:
a. La NET tiene una notable semejanza con la reacción aguda de injerto versus huésped en pacientes que han recibido trasplante de médula ósea. En este caso están comprometidos linfocitos T CD8 proveniente de las células “STEM“ trasplantadas que atacarían el órgano cutáneo provocando destrucción masiva de los queratinocitos, adquiriendo el paciente aspecto de gran quemado como en la NET en cuya patogenia interviene una respuesta celular análoga.
b. Se ha descrito NET en el síndrome de inmunodeficiencia adquirida, realidad que pondría en tela de juicio la intervención de la citotoxicidad celular en estos casos, sin embargo haremos notar que la caída progresiva de los linfocitos T CD4 propia de estos pacientes no descarta las reacciones citotóxicas a cargo de los linfocitos T CD 8 ni la activación epidérmica directa de los agentes causales.
c. Que la respuesta alérgica o tóxica a un fármaco, puede ser a él o a sus productos de degradación, lo que determina que en gran número de casos los test disponibles para detectar alergia a drogas sean negativos al fármaco, incluso a sus productos y en el caso de toxicidad no se puede hablar de ella bajo condiciones de la definición de toxicidad. Estas observaciones obscurecen el panorama, porque así como el fenómeno tóxico se da en virtud de la dosis, la reacción alérgica es en teoría un fenómeno cualitativo. Pero si tenemos en mente que existen condiciones, algunas de las cuales hemos mencionado, que al entrar en juego una dosis normal de una droga pueden tornarla de alta toxicidad o alérgica; nos podemos explicar tales aparentes contradicciones.

Nuestra paciente podríamos catalogarla como alérgica al naproxeno. Ella recibía este antiinflamatorio no esteroideo cada vez que se resfriaba; pero es posible que el cuadro viral subyacente o bacteriano faringoamigdaliano haya desempeñado un rol en la génesis de su NET.

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