INHIBIDORES DE LA CALICINEURINA: UNA ALTERNATIVA EN EL TRATAMIENTO INMUNOSUPRESOR

Rosalía Ballona Chambergo*

---

RESUMEN

El modo de acción de inmunomoduladores selectivos como las lactonas de los macrólidos: ciclosporina, tacrolimus, pimecrolimus, sirolimus, es a través de su unión a proteínas en el citoplasma, formando un complejo que inhibe la actividad de la enzima fosfatasa de calcineurina, en diferentes niveles, permitiendo por esta vía modificar la activación de las células T. Avances en la farmacocinética y farmacodinamia de estas drogas se está conociendo y por ende ampliando su espectro de acción.

Palabras clave. inmunomoduladores, ciclofilina, calcineurina

---

SUMMARY

The immunomodulatory action of macrolactamis agents as cyclosporine, tacrolimus, pimecrolimus, strulimus is for bind to proteins in the cytoplasrn to form complexes, which in turn inhibit the phosphatase activity of calcineurin an important limiting step in the activation of T cells.

Pharmacokinetic an pharmacodynamic progress of these drugs, permit to know in plenty about the action spectrum.

Keys words: immunomodulators, cyclophilin, calcineurin.

---

HISTORIA

Aproximadamente a inicio de los años 80, son publicados los primeros avances de drogas capaces de ligarse a receptores de proteínas citoplasmáticas y de esta manera ejercer un efecto inmunomodulador; a este lugar de unión o recepción se le denominó cicloFilina, inicialmente se pensó que era diferente al receptor enzimático: cis?trans peptidil?propil isomerasa (PPI) y es en 1989 que se demuestra la similitud entre ellos(1).A la proteína poseedora de este receptor se le denomina calcineurina.

La ciclosporina A es la primera droga descubierta con capacidad de bloquear a calcineurina a través de su receptor denominado ciclofilina; posteriormente, en 1985, aparece un nuevo agente con actividad similar a ciclosporina que es denominado FK 506 y que actualmente es conocido como Tacrolimus, similar al agente más recientemente reportado Pimecrolimus, ambas drogas se ligan también a un receptor de la calcineurina, denominado FKBP 12 (FK proteína ligadora tipo 12) para ejercer su actividad(2,3)

El sirulimus es un antibiótico macrólido, inicialmente denominado Rapamicina por su origen en Islandia (Rapa Nui) con propiedades antifúngicas y luego conocido por su actividad inmunosupresora, también se liga al receptor FKPB 12, pero bloquea a otra enzima denominada mTOR(4,5)

La calcineurina es una enzima, serina?treonina activada por el complejo Ca++ calmodulina. Es una proteína a la que se le encuentra desde hongos hasta en células humanas. El nombre se debe a su abundancia en el tejido nervioso y empieza a tener relevancia a fines de los años 70, cuando aparecen drogas con actividad inmunosupresora y que se ligan a sus receptores: ciclofilina, FKPB 12(2,3,6)

MECANISMO DE ACCIÓN

Durante la activación de células T, los antígenos se ligan a receptores de membrana específicos de estas células T, lo cual resulta en el incremento de calcio intracelular Este Ca++ intracelular se liga a una proteína, la calmodulina, con la cual forma un complejo que va a activar a la fosfatasa de calcineurina.

La calcineurina activada es capaz de defosforilar al NF-AT citoplásmico pre-existente (Factor de Activación Nuclear de las Células T) facilitando su entrada en el núcleo, donde forma un complejo con el NF-AT nuclear, se ligan al ADN en su región promotora de síntesis de los genes de citoquinas (IL2, IL3, IL4, factor estimulante de las colonias de los granulocitos macrófagos, (FSGMC), factor de necrosis tumoral (FNT) e inducen trascripción de genes de esta citoquinas(3,6,7) Fig. 1

Esta misma actividad ocurre en otro tipo celular como los mastocitos, donde el producto final es la liberación de histamina y otros mediadores así como de prostaglandinas, que intervienen en procesos alérgicos e inflamatorios respectivamente(7)

La inhibición de la actividad de la calcineurina, puede ocurrir cuando drogas se unen a sus receptores o inmunofilinas, como la ciclosporina se une al receptor ciclofilina: Tacrolimus y Pimecrolimus al receptor FKPB 12; resultando en un bloqueo de citoquinas, histamina, prostaglandinas y otras proteínas que intervienen en el proceso. (Fig. 2) Otra consecuencia de este evento, es el bloqueo temprano de la activación de las células T entre las fases Go - G1(5) aunque el mecanismo intrínseco no es conocido.

En resumen, el efecto de agentes inmunomoduladores se traduce por efectos reguladores de la respuesta inmune, efectos antiinflamatorios, efectos antialérgicos. 
Cuadro 1.

CARACTERÍSTICAS FISICOQUÍMICAS.

Ciclosporina ha sido aislada del hongo Tolypocladium inflatum y es el primer agente inmunosupresor útil, desde su introducción por años 80. Es altamente lipofílica y tiene un alto peso molecular de 1202 D(8)

Tacrolimus fue aislado en 1984 en Tsukuba, Japón del cultivo de una especie de hongo denominado Streptomyces tsukubaensis. El nombre deriva de las palabras Tsukuba, macrólido e inmunosupresor(8,9) Tiene un peso molecular de 822 D, es hidrófobo siendo insoluble en el agua, se disuelve fácilmente en el metanol, cloroformo, acetona y etanol(7,8) Aplicado
tópicamente penetra la piel humana mejor que la ciclosporina, no obstante los niveles de penetración del ungüento son relativamente bajos en la piel sana y aumentan en la piel inflamada o dañada. La oclusión no modifica la penetración del fármaco. Si se administra sistémicamente, el Tacrolimus se elimina por vías biliares; el tiempo promedio de eliminación es de 40 horas aproximadamente. Utiliza el citocromo P450 para su metabolismo(6,7,8)

El Pimecrolimus es un derivado de la ascomicina conocido como SDZ ASM 981, es un macrólido con un peso molecular de 810 D. La ascomicina fue originalmente aislada de la fermentación de un producto del Streptomyces hygroscopicus var. Ascomyceticus y mostraba actividad antimicótica(8) Al igual que el Tacrolimus se metaboliza en el hígado y en la mucosa del tracto gastrointestinal, utiliza el citocromo P450 y se elimina por vías biliares(10)

Tanto Pimecrolimus como Tacrolimus pueden incrementar su biodisponibilidad por interacción con algunas drogas como: corticoides, antimicóticos, macrólidos u otras drogas que utilicen el sistema de citocromo P450 (CYP) 3A.

EFICACIA TERAPÉUTICA

Administración sistémica:

La ciclosporina fue el primer inmunosupresor aprobado para el tratamiento sistémico de dermatitis atópica y psoriasis severas. Su uso se ha extendido a muchas otras enfermedades cutáneas inflamatorias como enfermedad injerto-huésped crónica, enfermedad de Behcet y pioderma gangrenoso. Dosis de 0. 1 a 0. 15 mg/kg son efectivas y el tiempo de administración siempre es prolongado, la efectividad se valora a largo plazo. Los efectos adversos asociados son nefrotoxicidad, hipertensión, disfunción neurológica; por su acción de inhibir el mecanismo de defensa tumoral, está siendo relacionada con neoplasias cutáneas, que son reportadas en pacientes que la usan por tiempo prolongado(7,10)

Tacrolimus parece ser efectivo y bien tolerado en el tratamiento sistémico de psoriasis severa recalcitrante, dermatitis atópica severa, enfermedad de Behcet, pioderma gangrenoso, alopecia areata y síndrome de Sezary.

Al igual que la ciclosporina, muchos efectos adversos se evidencian con el uso sistémico, como hipertensión, disturbios hidro?electrolítico, neurotoxicidad, nefrotoxicidad y alteración del metabolismo de la glucosa.

Pimecrolimus no ha sido utilizada en forma sistémica.

Uso Tópicos

La escasez de eficacia terapéutica cuando la Ciclosporina es usada en forma tópica, ha hecho que se limite su indicación.

Tanto el Tacrolimus como el Pimecrolimus están siendo utilizados en forma tópica, con excelentes resultados, en dermatitis atópica, psoriasis, vitiligo en niños, alopecia areata e incluso en enfermedad injerto?huésped.

Las formas de presentación en ungüento son más efectivas, que las cremas. Los efectos adversos asociados son básicamente fototoxicidad e irritación, que ceden al suspender el uso de estos medicamentos(7,8,9,11,12)

---

* Jefe del servicio de Dermatología
Instituto de Salud del Niño Lima-Perú

---